Análisis genómico revela que el alto riesgo de subtipo de leucemia vuelve más común con la edad

Octubre 10, 2015 Admin Salud 0 3
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Más de una cuarta parte de los adultos jóvenes con la forma más común de leucemia linfoblástica aguda (LLA) tienen un alto riesgo subtipo con un mal pronóstico y pueden beneficiarse de los medicamentos utilizados para tratar otros tipos de leucemia que son más comunes en los adultos, según investigación multi-institucional, dirigido por investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude. El estudio aparece en la edición actual de The New England Journal of Medicine.

La LLA es el cáncer más común en la infancia. La investigación se centró en un subtipo de todos conocido como cromosoma Filadelfia como ALL (Ph-como ALL). En 2009, los científicos de St. Jude, que trabaja con niños Oncology Group (COG), fueron de los primeros en describir el Ph como todos subtipo en los niños. Este estudio encontró que la prevalencia de la FQ, como todos los aumenta con la edad y que el subtipo se asocia a peor supervivencia. El descubrimiento siguió un análisis genómico detallado de 1725 pacientes 1-39 años de edad con la forma más común de todos, que involucra a los glóbulos blancos conocidos como células B y que se llama B-ALL.

Los investigadores también utilizaron secuenciación de próxima generación para identificar las alteraciones genéticas que dan lugar a Ph-como todo el mundo, incluyendo algunos genes relacionados anteriormente no relacionados con el cáncer. Los resultados muestran que la diversidad genética de Ph-como todos, pero también demuestran que las alteraciones afectan a un número limitado de vías de señalización biológicos. Tales vías regulan genes que controlan el crecimiento y la proliferación celular, que se interrumpen en el cáncer.




Los resultados, en combinación con el trabajo previo de St. Jude y otras instituciones, ha sentado las bases para los estudios clínicos para determinar si los medicamentos llamados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) pueden ayudar a mejorar los resultados del paciente. Un estudio nacional diseñado para responder a esta pregunta en los niños está programada para comenzar a finales de este año o principios de 2015. Al dirigirse a enzimas conocidas como quinasas, TKI trabajar con mayor precisión de los medicamentos de quimioterapia para destruir las células cancerosas.

"Demostramos que-Ph como todo es una enfermedad común que cruza el espectro de edad, y se han identificado nuevas alteraciones genómicas que convergen en un puñado de las vías de señalización que son vulnerables al tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa", dijo l ' correspondiente autor Charles Mullighan, MD, MBBS (Hons), miembro del Departamento de Patología de St. Jude. "Los resultados abren el camino para los ensayos clínicos, lo que podría ayudar a transformar las perspectivas de los pacientes, independientemente de la edad."

TKI, incluyendo medicamentos como el imatinib y dasatnib, son ampliamente utilizados para el tratamiento de otros tipos de leucemia que son más comunes en los adultos. Los fármacos también se han utilizado en un pequeño número de pacientes con Ph como todos los demás. Este estudio presenta las experiencias de ocho de esos pacientes, entre ellos siete niños que fueron tratados en diferentes centros médicos. Todos tenían leucemia que persistió a pesar de la quimioterapia. Cada paciente disfrutó de un beneficio inmediato dramático cuando un TKI se ha añadido a la pauta de tratamiento. Cinco pacientes permanecen en remisión sin tumor detectable, uno por más de un año.

"Los resultados son tremendamente emocionante y allanan el camino para los ensayos clínicos ITC pruebas más quimioterapia en subgrupos de niños y adolescentes con LLA," dijo el autor correspondiente Stephen P. Hambre, MD, profesor de pediatría en la Universidad de Colorado School de Medicina y presidente del COG TODOS. Los investigadores del COG y St. Jude han desarrollado planes para probar más de 800 niños cada año inscrito en COG todos los ensayos clínicos para identificar a aquellos que podrían beneficiarse de este enfoque terapéutico. Esto se se espera que el ensayo clínico para abrir este año o principios de 2015.

-Ph como la ALL se llama un reordenamiento cromosómico conocido como el cromosoma Filadelfia (Ph), que se asocia con un subtipo diferente de todos. Ambos subtipos Ph-positivas y Ph-como de todas comparten patrones similares de expresión de los genes, pero los pacientes con Ph como todo no tiene la fusión de los genes BCR y ABL1 que es una característica de Ph +.

En este estudio, todo Ph-como incluyendo el 10 por ciento de los niños de 1 a 9 años con riesgo estándar B-ALL. El porcentaje aumenta con la edad y representan el 27 por ciento de todos los casos de B-entre esas edades 21 a 39. El trabajo está en curso para determinar la incidencia en los ancianos.

Independientemente de su edad, los pacientes con LLA Ph-como todos tenían menos probabilidades que otros B-TODOS los pacientes están vivos y libres de cáncer cinco años después de su enfermedad ha sido descubierta. La supervivencia global a los niños, adolescentes y adultos jóvenes con Ph-como todo fue del 62 por ciento en comparación con el 91 por ciento de los otros B-ALL pacientes de la misma edad. La supervivencia libre de leucemia era alrededor del 47 por ciento para los pacientes con Ph como todo y cerca del 83 por ciento para los demás pacientes.

La búsqueda de mutaciones genéticas que dan lugar a Ph-todo incluido como toda la secuenciación del genoma de 42 pacientes, la secuenciación adicional, incluyendo ARN de las células leucémicas de 136 pacientes. El genoma es el conjunto completo de instrucciones necesarias para montar y mantener la vida. Está codificado en la molécula de ADN realizado en casi todas las células. Secuenciación de ARN ofrece una instantánea de la actividad genética en las células.

Los investigadores encontraron que el 91 por ciento de los pacientes con FQ como todo el mundo tenía reordenamientos cromosómicos u otras alteraciones genéticas que desencadenan los receptores de citoquinas o quinasas de señalización. Una herramienta de análisis llamado CICERO, que fue desarrollado por investigadores del St. Jude, ha jugado un papel clave en la identificación de los cambios. Las quinasas son enzimas que actúan como interruptores de encendido y apagado en las células. Receptores de citoquinas regulan cómo las células responden a factores de crecimiento llamadas citoquinas.

"Hemos identificado varios nuevos subgrupos de Ph-como todos los que se distinguen por el tipo de citoquina o quinasa receptora de alteración del gen", dijo Kathryn Roberts, Ph.D., un becario postdoctoral en St. Jude. Ella y Li Yongjin, Ph.D., St. Jude Departamento de Biología Computacional investigador, son los co-autores del primer artículo.

La evidencia sugiere que muchos de los nuevos identificado como PH-todos los subtipos son vulnerables a la ITC y otras terapias dirigidas. Por ejemplo, aproximadamente 12 por ciento de los pacientes tuvieron reordenamientos que implican genes ABL1, ABL2, CSF1R y PDGFRB, que son conocidos para responder a dasatnib y relacionado TKIs.

Numerosas otras Ph-como todos los pacientes tenían reordenamientos del gen que implican JAK2, EPOR y otros genes que pueden ser objetivo por las drogas ruxolitinib. Aprobado para su uso contra una enfermedad de la médula ósea, ruxolitinib está en estudio para el tratamiento de una variedad de cánceres.

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