Bloquear diana molecular puede hacer que los tumores tratables con los inhibidores de PARP

Marcha 22, 2016 Admin Salud 0 9
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Los investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber han demostrado una estrategia molecular que dicen podría hacer una variedad mucho mayor de tumores que pueden tratarse con inhibidores de PARP, una nueva clase de fármacos para el cáncer prometedoras.

En la actualidad, el papel de los inhibidores de PARP, principalmente se ha limitado a los tumores cuyas células carecen de versiones de trabajo de la reparación del daño a las proteínas BRCA1 o BRCA2 - principalmente determinado de mama y cáncer de ovario.

En un artículo publicado en línea por Nature Medicine, Geoffrey Shapiro, MD, y sus colegas informan de que la reparación BRCA1 proteína depende de otra proteína, CDK1, más conocido como regulador del ciclo de división celular. Cuando los científicos bloquearon CDK1 en líneas celulares de cáncer y en un modelo de ratón de cáncer de pulmón, la función de BRCA1 fue interrumpido, haciéndolos susceptibles a ser asesinado por un inhibidor de PARP.




Como la mayoría de tipos de tumores tienen una proteína BRCA1 mutado, son menos propensos a ser afectados por un tratamiento inhibidor de PARP. Los nuevos resultados, dijo Shapiro, "sugieren que el bloqueo de CDK1, podemos desactivar BRCA1 en muchos tipos de cáncer y hacerlos sensibles a un inhibidor de PARP. Podría extender el uso de estos fármacos a un grupo mucho mayor de pacientes."

Shapiro, quien dirige el Centro de Desarrollo Temprano de Drogas en el Dana-Farber, dijo un estudio clínico que combina un bloqueador de CDK1 y un inhibidor de PARP en una variedad de tumores sólidos está programada.

Las células son capaces de curar el daño a sus cadenas de ADN, que constantemente se están melladas o rotos por la exposición a los contaminantes ambientales o al azar durante la división celular. Las células cancerosas también se convierten en expertos en la reparación de daños en el ADN potencialmente mortal causada por las drogas de radiación y quimioterapia, y usan su maquinaria para reparar el ADN para sobrevivir y crecer sin control.

Un objetivo importante en la investigación del cáncer en la actualidad está desarrollando maneras de desactivar las células tumorales reparación caja de herramientas "para que sean más vulnerables a los agentes que dañan el ADN. Fármacos inhibidores de PARP evitar que las células tumorales para reparar los daños menos graves a las hebras de ADN de las células tumorales; si estas células sucede faltar una proteína normal BRCA, el daño se vuelve más grave y las células no puede repararlo, y luego las células mueren.

La mayoría de tipos de células cancerosas, sin embargo, tienen las proteínas normales BRCA, lo que los inhibidores de PARP menos eficaces. Científicos del Dana-Farber buscaron una forma de evitar esto y convierten las células cancerosas "-BRCA competente" a las células "-BRCA menos" que son sensibles a los anti-PARP. Sus estudios revelaron que las moléculas de BRCA1 dependen de la proteína CDK1 ciclo celular para activarlos.

CDK1 fue previamente identificado como un regulador del ciclo de división celular que puede ser hiperactiva en muchos tipos de tumores, lo que conduce a un crecimiento incontrolado. Actualmente varios inhibidores de CDK1 están en ensayos clínicos como armas potenciales contra el cáncer. Shapiro y sus colegas involucrados CDK1 por primera vez como punto de control en el circuito de la reparación del ADN que contiene BRCA1. Esto sugiere que el bloqueo de la actividad de CDK1 podría prevenir BRCA1 de rescatar las células cancerosas el ADN vida daño mortal.

En un estudio de las células de cáncer de pulmón en el laboratorio y se implantaron en ratones, los investigadores "encontraron que si se agotan las células tumorales de CDK1, destruimos la reparación del ADN y las células se vuelven muy sensibles a los inhibidores de PARP," él dijo Shapiro, autor principal del informe. Los investigadores obtuvieron sus resultados usando un medicamento bloque CDK1- existente junto con un inhibidor de PARP.

Cómo estricta pruebas, han tratado la misma estrategia en ratones modificados genéticamente con un oncogén, KRAS, que impulsa a los tumores de pulmón más agresivos en los seres humanos.

"Tenemos gran respuesta en este modelo de ratón", dijo Shapiro. "La curva de supervivencia de los animales casi se duplicó."

Además, dijo, su equipo colaboró ​​con patólogos del Hospital Brigham y de la Mujer muestran que la estrategia de la inhibición de PARP-CDK1 es selectivo para las células del cáncer - células normales no fueron afectadas. En consecuencia, dijo Shapiro, quien no observó toxicidad significativa del tratamiento de drogas.

"Estamos muy entusiasmados con esta y con ganas de evaluación de esta combinación en los ensayos clínicos", dijo Shapiro.

El primer autor del informe es Neil Johnson, PhD. Otros autores incluyen Kwok-Kin Wong, MD, PhD, y Alan D'Andrea, MD, de Dana-Farber y los investigadores del Brigham and Women Hospital, Hospital de Harvard Medical School Children en Boston, y la Universidad de Newcastle, Newcastle Upon Tyne Reino Unido.

La investigación fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud.

(0)
(0)

Comentarios - 0

Sin comentarios

Añadir un comentario

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caracteres a la izquierda: 3000
captcha