Bloquear proteína clave podría frenar la disminución relacionada con la edad del sistema inmune, según un estudio

Mayo 22, 2016 Admin Salud 0 2
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Cuanto mayor te haces, más débil de nuestro sistema inmune tiende a convertirse, dejándonos vulnerables a las enfermedades infecciosas y el cáncer y erosionar nuestra capacidad para beneficiarse de la vacunación. Ahora Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford científicos encontró que el bloqueo de la acción de una única proteína cuyos niveles en nuestras células inmunes arrastrarse constantemente hacia arriba con la edad puede restaurar las células de la respuesta de una vacuna.

Este descubrimiento tiene importantes implicaciones terapéuticas en el largo plazo, dijo Jorg Goronzy, MD, PhD, profesor de reumatología e inmunología y autor principal de un estudio publicado en línea el 30 de septiembre en la revista Nature Medicine. Puede ser posible que un día, dijo, los efectos sobre nuestro sistema inmunológico farmacológicamente envejecimiento mostrador.

En el estudio, el equipo dedos de Stanford una proteína llamada DUSP6 que interfiere con la capacidad de una clase importante de células inmunes para responder a la presencia de una sustancia extraña, tal como las que aparecen en la superficie de un patógeno o una vacuna diseñada para reprimir tales invasión .




Los investigadores también identificaron un compuesto de plomo potencial que, mediante la inhibición de la acción de DUSP6, restablece la capacidad de respuesta esas células a un estado más joven.

La respuesta inmune de una persona disminuye poco a poco a partir de unos 40 años, dijo Goronzy. "Mientras que el 90 por ciento de los adultos jóvenes responden a la mayoría de las vacunas, después de 60 años de edad, la tasa de respuesta se ha reducido a alrededor de 40 a 45 por ciento. Con algunas vacunas, es del 20 por ciento." Ineficacia de la vacuna entre los ancianos plantea un grave problema de salud: Alrededor del 90 por ciento de las muertes por gripe se encuentran entre los mayores de 65 años.

Una vacuna es, en esencia, una "ficha policial" de una o más de las características más importantes de un agente patógeno, como una foto de una verruga gigante en la nariz de un sospechoso. Esta química instantánea - o antígenos, en la jerga científica - se clava en "marcos" costumbre y se muestran en la superficie de las células especializadas escritorio "policía" en la señalización de las células T, el "beat policías" del sistema inmunológico.

Un tipo importante de poli ritmo, las llamadas células T auxiliares, estimula otras células inmunes llamadas células B que juegan un papel clave en la respuesta a las vacunas previenen infecciones. En la exposición a un antígeno de una vacuna o el patógeno en sí, junto con las interacciones apropiadas con las células T auxiliares, células B proliferan, madurar y llegar al punto: la producción de anticuerpos y secretar. Estas moléculas están diseñados para atrapar e inmovilizar el patógeno, la señalización de la detención y, muy probablemente, una sentencia de muerte impuesta por otras células inmunes aún muy difícil.

Para los operadores de los pobres, hay algunas maneras de aumentar la potencia de una vacuna. Una de ellas es simplemente aumentar la dosis. Un segundo es el uso de adyuvantes: productos químicos, o combinaciones de ellos, como una taza de café fuerte, despiertan los responsables geográficos cuya tarea es mostrar la descripción de la característica distintiva del patógeno (antígeno) para la policía golpeó. Un gran estudio multicéntrico publicado recientemente, uno de cuyos coautores fue Cornelia Dekker, MD, profesor de pediatría (enfermedades infecciosas) en Stanford, ha demostrado que la adición de un ensayo clínico adyuvante para la vacuna contra la gripe estacional tiene estándar mejorado sustancialmente la respuesta ancianos 'a la vacuna.

Pero así despertar el mostrador de la policía no se interrumpe cuando los policías son latido demasiado perezoso. Células T auxiliares y más personas sufren de una disminución de la capacidad para activar, proliferar y secretar sustancias químicas de señalización crucial en la respuesta a las infecciones o vacunas. Esto también limita la capacidad de una vacuna que contiene el adyuvante para hacer el trabajo.

"Algunos defecto o defectos asociada con la edad aumentan el umbral de respuesta a antígeno presentado, adyuvantes y luego una dosis de la vacuna que desencadena la activación de las células T en una persona más joven no lo hace en una persona mayor. No pueden compensar estos defectos ", dijo Goronzy.

Así que él y su equipo trató de identificar los defectos que causan en las células T auxiliares, y para ver cómo hacer frente a ellos esta relacionado con la edad lento.

Circulantes células T auxiliares se dividen en dos grandes categorías. Células T auxiliares "Naпve" nunca han visto antes un antígeno (como en el caso, por ejemplo, un patógeno o una vacuna nueva raras o emergentes), pero son capaces de rodar en acción una vez que lo hacen. Se tarda una semana o dos para llegar a toda velocidad.

"Memoria" de las células T auxiliares ya han sido expuestos a un antígeno. Estas células son de larga duración y en estrecha colaboración fija en ese antígeno particular. Pueden moverse rápidamente a un estado activado el mismo antígeno nunca debe cruzarse en su camino de nuevo. Es por eso que la exposición previa - a través de la infección o una vacuna - nos hace más fuertes.

En un Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias estudio publicado a principios de este año, el equipo ha demostrado que la regulación Goronzy defectuoso en la memoria de las células T auxiliares, debido al aumento relacionado con el envejecimiento en los niveles de una proteína llamada DUSP4, inhibe la activación de estas células, con su consiguiente fracaso para activar una buena respuesta de células B (que producen -anticorpi).

Esta vez, los investigadores encontraron un efecto similar con una proteína relacionada, DUSP6, naпve de las células T auxiliares. En tubos de ensayo, compararon las células sanguíneas tomadas de personas 20-35 frente a 70-85 años en respuesta a la estimulación. En las células T-helper naпve (pero no en las células de memoria), no hubo diferencias en la edad asociada a una cadena específica de eventos bioquímicos implicados en la activación, proliferación y diferenciación de las células. Las pruebas de laboratorio han demostrado que el culpable detrás de la ineptitud de las células en las personas mayores era DUSP6, una enzima que actúa piratería grupos fosfato fuera de otras enzimas, componiendo así sus actividades. Estas enzimas "aguas abajo" son cruciales para naпve activación de las células T auxiliares. Niveles DUSP6 fueron mucho mayores en naпve células T auxiliares de las personas mayores.

Otros experimentos revelaron que el aumento en el envejecimiento naпve DUSP6 células T auxiliares fue causado por una reducción asociada a la edad de un pedal de freno llamado miR-181, uno de los cientos de pequeñas moléculas compuestas de ARN (llamado microRNA) que la regulación de la producción de proteínas. Todas las moléculas de microARN trabajar solo poniendo grandes moléculas de plantilla proteína-ARN, también de ARN, engomado cosas y detener el proceso. Cada molécula de microARN distinta variante se puede unir a diferentes variedades de proteínas molécula de ARN de prescripción, así redirigir rápidamente el comportamiento general de una célula.

Goronzy y sus colegas han encontrado que el miR-181 interfiere directamente con la producción de DUSP6 y encontró que la cantidad de miRNA-181 presente en las células T naпve disminuye constantemente, tocando fondo en torno a los 65-70 años, causando que los niveles en estos DUSP6 las células que aumenten con la edad. Un incremento de los niveles de microARN-181 en las células T humanas naпve causado niveles DUSP6 caigan, proporcionalmente creciente disponibilidad esas células para activar la exposición a una dosis de vacuna contra la gripe. En contraste, los niveles crecientes artificialmente DUSP6 bloqueado los efectos beneficiosos del aumento de los niveles de miR-181.

Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Pittsburgh y publicado en Nature Chemical Biology en 2009 había mostrado en el pez cebra que un compuesto particular con un nombre largo químico (estudio abreviado Goronzy como "ICC") apareció para bloquear la acción de DUSP6 en algunas células del corazón, que conduce a la hipertrofia cardiaca. (En este caso, la función de impedir la proliferación de DUSP6 era beneficioso.)

Así Goronzy y sus colegas incubaron células de sangre de 10 individuos de 60 a 85 años de edad, con la activación de moléculas estimulante en presencia de concentraciones crecientes de BCI. Cuanto mayor sea la BCI dosis, más evidencia de naпve la activación de células T auxiliares han visto.

"Todavía estamos lejos de la aplicación en la clínica", advirtió Goronzy. "Tenemos que seguir ajustando el compuesto y probarla en ratones para estar absolutamente seguro de que es lo suficientemente seguro para probar en humanos. Pero mejorar las respuestas de vacunas para superar los defectos inmunes relacionados con la edad representa una oportunidad única para lograr un envejecimiento saludable ".

En primer autor del estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud, fue compartida por Guangjin Li, PhD, Mingcan Yu, PhD, y Won-Won Lee, PhD, todos los estudiosos postdoctoral en el laboratorio de Goronzy. Otros Stanford coautores fueron Eswar Krishnan, MD, profesor asistente de medicina; y Cornelia Weyand, MD, PhD, profesor de medicina.

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