Clave encontrados para cómo las células cancerosas invaden el cerebro en el cáncer infantil

Marcha 13, 2016 Admin Salud 0 25
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Ahora, un nuevo estudio en el 18 de junio 2009, de la revista Nature por investigadores de la Escuela de Medicina de NYU revela los agentes moleculares detrás de esta devastadora infiltración del sistema nervioso central. El descubrimiento podría conducir a nuevos medicamentos que bloquean estos agentes y por lo tanto reducen el riesgo de recurrencia.

LLA-T, un cáncer de la fuente de la sangre en el cual la médula ósea produce demasiados linfocitos, o células blancas de la sangre, afecta a varios cientos de niños y adolescentes en los Estados Unidos cada año. Mientras que más del 90% por ciento en remisión con una combinación de quimioterapia y radiación, hasta un tercio de este grupo a terminar con recaídas. Estos pacientes están particularmente en riesgo de que las células cancerosas invaden el cerebro y la médula espinal, y para evitar que esto todos los pacientes reciben inyecciones de la quimioterapia en el sistema nervioso central y en algunos casos de irradiación de enfoques craneales que causan efectos secundarios peligrosos, incluyendo tumores secundarios y déficits cognitivos potencialmente permanentes y el desarrollo.




"En la leucemia linfoblástica general aguda de células T es tratable con quimioterapia y radiación", dijo Ioannis Aifantis, PhD, profesor asociado de patología y codirector del Programa de células madre del cáncer en el Instituto del Cáncer Universidad de Nueva York, quien dirigió el nuevo estudio. "Pero usted tiene una muy alta tasa de recaída. Y después de la recaída, no se cura, porque el tumor se produce en lugares difíciles, como el sistema nervioso central", dijo el doctor Aifantis, que también es un científico de Carrera Temprana en la 'Instituto Médico Howard Hughes.

"Estamos muy orgullosos de este trabajo y estamos muy entusiasmados con las implicaciones potenciales para nuevos enfoques terapéuticos para prevenir o reducir la propagación de las células leucémicas en el sistema nervioso central", dijo Vivian S. Lee MD, PhD, MBA, vicedecano de la ciencia , vicepresidente senior y director científico del Centro Médico Langone de la NYU.

En el nuevo estudio, el Dr. Aifantis y sus colegas encontraron que una clave integrado receptor de la proteína en la superficie externa de las células leucémicas se encarga de infiltrarse en el cerebro y la médula espinal. "Lo que encontramos es que las células leucémicas sobre-expresan este receptor." dijo el Dr. Aifantis "Si se elimina este receptor, estas células no van al cerebro bajo ninguna circunstancia."

Las investigaciones anteriores habían fuertemente involucrado en un famoso gen regulador llamado Notch 1 en la progresión de la LLA-T. El gen Notch1 (una versión mutada da moscas de la fruta muescas alas) es un oncogén, o el gen causante de cáncer, en seres humanos. Se han encontrado algunos tipos de mutaciones en este gen en casi la mitad de todos los T-todos los pacientes, y las estimaciones actuales sugieren que la influencia de la regulación del gen podría estar involucrado en casi el 90 por ciento de toda T- todos los casos.

Para su nuevo estudio, el Dr. Aifantis y sus colegas introdujeron formas hiperactivas de Notch1 en ratones. Como resultado, los ratones desarrollaron células de leucemia y de la leucemia de manera eficiente se infiltró en las capas internas de la membrana que cubre el cerebro. "Lo que pasa es que las células leucémicas en el fluidthat cefalorraquídeo protege el cerebro y la columna vertebral, que llenan el espacio y que la función del cerebro puede afectar, ya sea mediante la secreción de sustancias químicas y factores tóxicos o incluso por simple presión", dijo el Dr. Aifantis.

Su equipo examinó a continuación una serie de otros genes de ratón para identificar a los candidatos que podrían caer bajo el hechizo de la regulación de Notch1 promover el cerebro y la infiltración de la médula espinal. La pantalla reveló un gen prometedor para una proteína llamada CCR7, que está incrustado en la superficie de los linfocitos. Este receptor de quimioquinas, como es sabido, normalmente detecta y responde a las pequeñas atrayentes químicos llamados quimiocinas, que actúan como señales para el reclutamiento de linfocitos a converger en un sitio específico en la respuesta del cuerpo a la infección o lesión. En la leucemia, sin embargo, estos linfocitos proliferan de manera anormal.

CCR7 ya era conocido como un jugador clave en la migración normal de linfocitos y como una pareja de unión de dos quimiocinas CCL19 y CCL21 llamada. Estudios previos han implicado estas interacciones de proteínas en la metástasis de otros cánceres, tales como melanoma y los cánceres de mama. El equipo del Dr. Aifantis también encontró que el gen para CCR7 era hiperactiva en cuatro de las cinco líneas T-ALL de células derivadas de pacientes humanos, lo que refuerza las sospechas de que él jugó un papel central en la enfermedad. En contraste, una mutación que elimina la Notch1 también condujo a la reducción drásticamente los niveles de CCR7.

Para caracterizar el papel potencial de CCR7 en LLA-T, los investigadores utilizaron dos grupos de ratones: uno en el que el receptor se enciende, y una segunda en la que se apagó. Cuando el equipo ha expresado un número idéntico de células de leucemia humana derivados de ambos grupos de ratones, aquellos con el receptor de quimioquinas CCR7 off vivían casi el doble de tiempo. Utilizando imágenes bioluminiscentes, los investigadores entendido rápidamente por qué: los animales con el CCR7 activa los receptores tenían muchos más tumores. Significativamente, las células T-ALL se habían infiltrado en el cerebro y la médula espinal de estos ratones.

Otros experimentos han sugerido que cuando los ratones sanos recibieron células leucémicas en la que el gen de CCR7 estaba apagado, las células no podrían migrar al cerebro, incluso si han llegado a otros tejidos del cuerpo. Como resultado, los ratones sobrevivieron homólogos significativamente más largos con una copia activa del gen. Por otro lado, la introducción de una versión normal del mismo gen en ratones deficientes de otro modo era suficiente para reclutar células leucémicas al cerebro y la columna vertebral.

"Queríamos determinar si CCR7 sola era suficiente para la entrada en el sistema nervioso central y que es lo que muestra este experimento", dijo el Dr. Aifantis. "Mediante la modificación de un gen específico, ahora usted tiene su función de nuevo."

Finalmente, los investigadores identificaron la proteína pequeña que actuó como una señal para "ven aquí" para los receptores de proteína CCR7. Uno de los candidatos, CCL21, fue detectable en ratones con leucemia. Sin embargo, un segundo, CCL19, apareció en pequeñas venas del cerebro en la proximidad de las células tumorales infiltrantes. Cuando los investigadores han introducido células leucémicas que llevan un gen para CCR7 en ratones que carecían de la quimiocina CCL19 supuesto, los ratones sobrevivieron más tiempo, lo que sugiere que su duración de vida podría ser debido a una interacción alterada de las dos proteínas. Las células leucémicas no tuvieron problemas para infiltrarse en otros tejidos, como los ganglios linfáticos, pero eran completamente incapaz de infiltrarse en los ratones deficientes-CCL19 cerebro, informan los investigadores.

"Quizás hay anticuerpos o pequeñas moléculas que pueden bloquear la interacción entre estas dos proteínas o reducir sus interacciones", dijo el Dr. Aifantis, "y esperamos que pueda ser utilizado como un tipo de tratamiento profiláctico para prevenir un recaída en el sistema nervioso central en pacientes que ya han sido tratados por leucemia. "Dicho tratamiento, dijo, podría ser una buena alternativa a la radiación y la quimioterapia intensiva ya menudo mal tolerados ahora se utiliza para tratar de bloquear una recaída tales.

El estudio fue realizado por la doctora Silvia Buonamici, becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Aifantis en el Departamento de Patología y el Instituto de Cáncer Universidad de Nueva York, y en la celda central Helen L. y S. Martin Kimmel madre en NYU Langone Medical Center. Otros investigadores en el estudio; Thomas Trimarchi, Maria Grazia Ruocco, Linsey Reavie, Severine Cathelin, Yevgeniy Lukyanov, Jen-Chieh Tseng, Filiz Sen, Mengling Li, Elizabeth Newcomb, Jiri Zavadil, Daniel Meruelo, Sherif Ibrahim, David Zagzag, y Michael L. Dustin de NYU Langone Medical Center; Brenton G. Mar, Apostolos Klinakis y Argiris Efstratiadis en la Columbia University Medical Center; Eric Gehrie y Jonathan S. Bromberg desde el Monte Sinai School of Medicine; y Martin Lipp de Delbrьck Centro de Medicina Molecular en Berlín Max.

El estudio fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Americana del Cáncer, la Fundación Dana, la quimioterapia Fundación, de Alex Lemonade Stand Fundación, Lauri Strauss Leucemia, Fundación G & P, una Escuela de Medicina de NYU Oncología Molecular y beca de formación Inmunología, la Sociedad Americana de Hematología, la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil, el Instituto Nacional del Cáncer, un regalo de la Fundación Berrie, y una beca del Fondo Memorial Childs para la Investigación Médica Jane Coffin.

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