"Célula-ing Fuerzas tumor empalme SALTAR 'para someterse a la muerte celular programada

Mayo 31, 2016 Admin Salud 0 0
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Cuando las células se encuentran en una situación difícil, el ciclo celular p21 bloquea regulador del ciclo celular, la compra de tiempo de las células para reparar el daño, o si todo lo demás falla, para iniciar la muerte celular programada. A diferencia de otros genes inducidos por el estrés, que prescindan de la comitiva de la transcripción regular, p21Cip1 todavía requiere SKIP, un factor de transcripción que se extiende también ayuda con la preparación de las transcripciones, que se expresa, que se encuentran investigadores del Instituto Salk para Estudios Biológicos .

En ausencia de SKIP, la expresión de p21Cip1 es rápidamente hacia abajo-regulado, lo que predispone a sufrir las células de la muerte celular programada, especialmente cuando se enfrentan con agentes quimioterapéuticos dañan el ADN que inducen. Sus resultados, publicados en el 01 de abril 2011 Número de Genes & Development, no sólo definen un nuevo paso que controla la muerte celular programada en las células cancerosas, pero también sugieren nuevos enfoques para mejorar la eficacia de los medicamentos de quimioterapia.

"Curiosamente, los niveles de disminución de exclusión en las células tratadas con flavopiridol, que se encuentra actualmente en ensayos clínicos como un agente contra el cáncer de la leucemia, y como terapia de combinación para tumores sólidos", dice Katherine A. Jones, Ph.D., Profesor de Biología Laboratorio de Regulación, que dirigió el estudio. "Nuestros hallazgos podrían ayudar a explicar por qué flavopiridol funciona tan bien en combinación con otros fármacos citotóxicos. Pérdida de SKIP sensibiliza a las células cancerosas a los efectos apoptóticos de ADN medicamentos contra el cáncer de daño que induce."




El ADN en nuestras células está bajo ataque constante de productos químicos reactivos generados como subproductos del metabolismo celular. Además, es atacado por los rayos X, los rayos ultravioletas del sol, y carcinógenos ambientales como el humo del tabaco. Si una célula sufre daños irreparables activa un mecanismo integrado de "autodestrucción", conocido como muerte celular programada o apoptosis. Elimina las células anormales del cuerpo antes de que puedan causar la enfermedad, incluyendo el cáncer.

Como primera respuesta, el factor de transcripción p53 se llama a la acción cuando las células experimentan condiciones de estrés. Dependiendo de la situación, entonces p53 activa los genes que detienen la división celular para dar tiempo a las reparaciones, como p21Cip1, o cuando todos los intentos de rescate resultan inútiles, ordenan a la célula a suicidarse mediante la activación de genes pro-apoptóticos, tales como PUMA.

"Y" el tiempo y la duración de la expresión de los genes p53 objetivo del grupo que se enciende, lo que influye fuertemente en las decisiones del destino celular ", dice Jones, que le gusta comparar PUMA, que toma su tiempo para entrar en línea, y p21Cip1, que se ajusta a la derecha en la acción en respuesta a una lesión, la fábula de Esopo de la tortuga y la liebre. "Los genes detención del ciclo celular están listos para la acción inmediata, mientras que los genes pro-apoptóticos ir lento pero constante."

Incluso antes de la ocurrencia del daño celular, estos genes difieren en el número y la composición de su complejo de transcripción pre-cargados. Estos grupos multi-proteína llamada ARN polimerasa II (Pol II), deslizan a lo largo de la doble hélice del ADN, la lectura del código genético y transcripción en ARN, que se utiliza como plantilla para construir proteínas, o como un interruptor para regular otros genes. Pero Pol II es propenso a estancamiento en el medio de la transcripción de genes y para ser impulsado por factores de elongación tales como SKIP. "En situaciones de estrés condiciones van a cambiar todo", dice Jones. "Los factores de elongación parecen ser más necesaria para la transcripción."

Pero evita la expresión del gen influye en más de una forma. También juega un papel importante durante el proceso de corte y empalme que elimina secuencias de intrones o intermedio, y se une a las piezas restantes o exones para formar un ARN mensajero maduro, que ahora se puede utilizar para la producción de proteínas.

Y "la función que empalme p21Cip1 no puede prescindir, reveló los experimentos de los investigadores postdoctorales Yupeng Chen, Ph.D., y Lirong Zhang, Ph.D." SKIP es crítica para el empalme y la expresión de p21Cip1, pero no para PUMA o cualquiera de los otros genes inducida por p53 que parecía en el cáncer de colon y células de osteosarcoma ", dice Chen. Él encontró que SKIP recluta un cruce crítico en el gen p21, mientras que el mismo factor encuentra su camino hacia el gen PUMA sin la ayuda de SKIP. En consecuencia, el agotamiento de la apoptosis inducida por SKIP, que fue más pronunciado en las células sujetas a daños en el ADN.

"Muchos de los medicamentos de quimioterapia funcionan mediante la inducción de la apoptosis", dice Zhang. "La combinación de ellos con pequeñas moléculas que inhiben la p21 mRNA de empalme puede aumentar su eficiencia de forzar a las células tumorales a someterse a la muerte celular programada."

El trabajo fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud.

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