Cómo proteínas Stealthy VIH entra en las células

Marcha 25, 2016 Admin Salud 0 4
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El dominio de transducción de la proteína TAT del virus del VIH tiene algunas propiedades extraordinarias. En primer lugar, es una pequeña parte de la proteína TAT general, que contiene sólo 11 aminoácidos. Segundo, y más importante, tiene una extraña habilidad para deslizarse a través de membranas, las bolsas ricas en lípidos que forman los límites de las células y los componentes celulares y están diseñados para mantener las cosas.

"TAT es muy bueno en conseguir a través de las membranas celulares", dijo el profesor de ciencia de los materiales e ingeniería Gerard Wong, quien dirigió el estudio. "Puede adjuntar TAT a casi cualquier cosa y va a arrastrar a través de la membrana. Puede trabajar para casi todos los tejidos, incluyendo el cerebro."




La versatilidad de la proteína TAT hace deseable como un dispositivo de liberación de fármacos. Ya está en uso para la terapia génica. (TAT no está implicada en la transmisión del VIH; favorece sólo el paso de otros materiales a través de las membranas de las células infectadas.)

Debido a que tiene muchos usos posibles, los científicos llevan mucho tiempo tratando de entender el mecanismo que permite que la proteína TAT para trabajar. Pero sus esfuerzos se vieron obstaculizados por algunas observaciones desconcertantes.

Seis de sus 11 residuos son arginina, un aminoácido cargado positivamente que da la proteína de su actividad.

La mayor parte de las membranas están compuestas por una doble capa de lípidos neutros, repelente al agua en su interior, con hidrófilos (amantes del agua) "grupos de cabeza" en sus superficies interior y exterior. Los grupos de cabeza por lo general llevan una carga ligeramente negativa, dijo Wong. Desde los opuestos se atraen, que tenía sentido para los investigadores que la proteína TAT carga positiva sería atraer a los grupos de cabeza con carga negativa en la superficie de la membrana. Esta atracción puede deformar la membrana para que se abra un camino a través de él.

Si una pequeña proteína, con carga positiva era todo lo que necesitaba para las funciones de TAT, los investigadores pensaron, entonces cualquier aminoácido cargado positivamente debe hacer el truco. Pero cuando sustituyó a la arginina en la proteína con otros aminoácidos cargados positivamente, ha perdido su función. Claramente, una carga positiva, no fue suficiente para hacer que funcione.

Para tener una mejor idea de la interacción de TAT con una variedad de membranas, los investigadores recurrieron a la microscopía confocal y de sincrotrón de rayos X de dispersión (SAXS). Aunque a veces utilizado en estudios biológicos, SAXS es ​​más común en los campos de la física y la ciencia de los materiales, en la que el patrón de dispersión de rayos X puede revelar cómo atómica y nano se estructuran materiales escala.

Los investigadores encontraron que la adición de la proteína TAT a una membrana alterado por completo su espectro SAXS, una señal de que la conformación de la membrana había cambiado. Después de analizar el espectro, los investigadores encontraron que TAT había hecho las membranas porosas.

"La secuencia TAT ha reconstruido por completo (la membrana) y lo hizo en algo que se parece un poco" como una esponja con un montón de agujeros ", dijo Wong.

Algo la proteína TAT había inducido una "silla de montar splay curvatura" en la membrana. Esta forma se asemeja a una silla de montar (como la de una patata frita Pringles), dando las aberturas o poros, un arco bidireccional por lo visto dentro de un período sin cobertura.

Los poros de la reciente formación de la membrana fueron 6 nanómetros, lo suficientemente grandes para permitir que las proteínas u otras moléculas sustancial para deslizarse a través. Los poros también harían más fácil para otros procesos biológicos para traer materiales a través de la membrana.

Un análisis posterior mostró que la arginina interactuó con los grupos de cabeza en los lípidos de la membrana de tal manera que causaron la membrana para la hebilla en dos direcciones diferentes, con lo que la curvatura splay silla de montar permitiendo que los poros para formar.

Cuando se usó otro aminoácido cargado positivamente, lisina, en lugar de la arginina, la membrana proteína plegada en una dirección, formando una forma más como un cilindro cerrado que no permita que el material pase a través.

Estos resultados ayudarán a los investigadores esperan mejorar las propiedades de la proteína TAT que hacen un buen vehículo para el transporte de moléculas terapéuticas en las células, dijo Wong.

Un artículo que describe los hallazgos aparece este mes en Angewandte Chemie.

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