Combinación supera la resistencia de Herceptin cáncer de mama

Abril 15, 2016 Admin Salud 0 18
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Los tumores del cáncer de mama tienen muchos caminos para resistir la droga Herceptin, pero un solo puesto de control en una encrucijada crítica puede restaurar la vulnerabilidad de un tratamiento contra el cáncer, los científicos informar La Universidad del Centro del Cáncer MD Anderson de Texas línea en la revista Nature Medicine.

Adición de drogas saracatinib Herceptin para el tratamiento reduce los tumores previamente resistentes cortando al menos cinco vías moleculares diferentes, cada una de las cuales pueden resistir, dijo el autor principal Dihua Yu, MD, Ph.D., profesor en el Departamento de Oncología Molecular y Celular MD Anderson.

"Los científicos han identificado muchas maneras en que un tumor se resiste Herceptin que plantea una cuestión importante para el tratamiento", dijo Yu. "Vamos a tener que dar a los pacientes seis drogas o 10 medicamentos para bloquear a todos? Los efectos secundarios serían terribles. Dos píldoras son mejores. Esta combinación es una terapia prometedora para las personas con cáncer de mama Herceptin resistente."




Trabajando en líneas celulares, modelos de ratón de cáncer de mama y la comprobación de su trabajo en muestras de tumores humanos, Yu y sus colegas identificaron SRC, una proteína de promoción tumoral conocido como el elemento común fundamental aguas abajo de múltiples vías de resistencia.

Saracatinib es un inhibidor de SRC, frustrando que la proteína y permitiendo que Herceptin siempre funciona en los tumores que tienen una alta cantidad de proteína HER2.

Sólo alrededor del 26 por ciento de las mujeres con cáncer de mama HER2-positivo responder a Herceptin como monoterapia. Entre el 40 y el 60 por ciento responde a la droga en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.

Combinación está listo para las pruebas clínicas

Yu dijo saracatinib ha sido probado en la fase I y fase II de ensayos clínicos como un único tratamiento para el cáncer en una etapa avanzada. Tiene un perfil favorable de efectos adversos.

"No funcionó como agente único, pero muy pocos fármacos funciona por sí mismos contra la enfermedad en etapa avanzada", dijo Yu. "Nuestros experimentos confirmaron su falta de eficacia como tratamiento único. Sin embargo, en combinación con Herceptin, es agradable."

Otro inhibidor de SRC, dasatinib, ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos como un medicamento contra el cáncer, pero tiene efectos secundarios graves, dijo Siyuan Zhang, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Yu y primera autor del trabajo.

Una obra de supresor de tumores

En 2004, el laboratorio de Yu encontró que la pérdida del gen supresor de tumores denominado PTEN llevó a tumores Herceptin-resistente. PTEN es una fosfatasa - una proteína cuya función es eliminar los grupos químicos de fosfatos fuera de otras moléculas.

PTEN tiene dos componentes, uno para eliminar los grupos fosfato de los lípidos, y otro para eliminarlos de la proteína. Proteína diana PTEN, sin embargo, era desconocida.

Zhang encontró que SRC es un objetivo PTEN. Con sus grupos fosfato, SRC está activo. PTEN ahoga SRC, cuando se quita los fosfatos.

Si la pérdida de PTEN conduce a la resistencia Herceptin, y PTEN se dirige a SRC, habría que hacer SRC el culpable?

Tras la pista del SRC

En una serie de experimentos, los investigadores encontraron:

  • SRC está activo en las células de cáncer de mama una vez vulnerable pero ahora resistente a Herceptin y en células que son resistentes principio.
  • La activación de SRC insta resistencia a Herceptin. Los tumores con niveles bajos de SRC tratados con Herceptin reducido al 20 por ciento de su volumen original en 21 días, mientras que los tumores de SRC pesados ​​han aumentado en casi un 400 por ciento durante el mismo período en experimentos con ratones.
  • Actividades SRC correlacionados con la respuesta del paciente a Herceptin. Evaluación de la activación de SRC en muestras de 57 tumores de cáncer de mama humano, el equipo encontró que más del 90 por ciento de los tumores con baja SRC respondió en comparación con 40 por ciento de los tumores con SRC activo.
  • Los pacientes con baja actividad SRC tuvieron una supervivencia media de 57,9 meses en comparación con 34,2 meses en los que tienen una alta actividad SRC.
  • SRC es activado por una serie de receptores de tirosina quinasas que causan resistencia, incluyendo IGF-1R, EGFR, erbB2, HER3, y Met, trayectorias separadas que se ejecutan a través de la SRC. "Bloquear SRC, y todos ustedes para invertir", dijo Zhang.

Resistencia a la compresión

La combinación de Herceptin y saracatinib tratar tumores resistentes en ratones redujo el volumen del tumor en un 90 por ciento en 25 días. Herceptin solo mantuvo el volumen del tumor sobre el mismo durante el mismo período, mientras que el control solo y saracatinib permitió un crecimiento de más del 200 por ciento.

La diferencia fue más evidente en los tumores deficientes en enemigo de SRC, el supresor de tumores PTEN. La combinación redujo el volumen del tumor en más del 90 por ciento, mientras que los dos fármacos sólo se permite el crecimiento entre 200 y 400 por ciento.

Este estudio fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer, el MD Anderson de mama Programa Especializado de Excelencia de Investigación; Departamento de Centro de Defensa de Excelencia; Susan G. Komen Breast Cancer Fundación Promesa de subvención; Prevención del Cáncer y el Instituto de Investigación de Texas, el de mama SPORE MD Anderson Premio al Desarrollo de la Carrera y el Seno Susan G. Komen del Cáncer Fundación beca posdoctoral.

Los co-autores con Zhang y Yu son: Wen-Chien Huang, MD, Ping Li, Hua Guo, MD, Say-Bee Poh, MD, Samuel W. Brady, Yan Xiong, MD, Ling-Ming Tseng, MD, Shau- Hsuan Li, MD, y Zhaoxi Ding MD, todos del Departamento de Biología Molecular y Celular de MD Anderson; Aysegul A. Sahin, MD, Departamento de Patología del MD Anderson; y Francisco J. Esteva, MD, Ph.D., y Gabriel N. Hortobagyi, MD, del Departamento de Oncología Médica de Mama en el MD Anderson. Brady es un estudiante graduado en la Universidad de Texas Escuela de Graduados de Ciencias Biomédicas de Houston, una operación conjunta de MD Anderson y la Universidad de Texas Health Science Center en Houston (UTHealth).

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