Compuesto estabiliza el principal supresor natural de tumores

Marcha 26, 2016 Admin Salud 0 4
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Giralt, jefe del programa de Química y Farmacología Molecular y catedrático de la Universidad de Barcelona, ​​explica que, "en principio, este podría ser el punto de partida para desarrollar un nuevo enfoque para el anti-tumoral" . El estudio fue publicado hoy en las Actas de la revista de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) en la edición avanzada.

La proteína p53 se considera el supresor de tumor más importante y se encuentra en el centro de la máquina que regula la detención del ciclo celular y la muerte de las células con el ADN dañado. En su forma activa, la proteína p53 es un tetrámero, es decir que está formado por cuatro copias idénticas de proteínas unidas entre sí, que tiene cuatro dominios con funciones diferenciadas: activación de la transcripción, unión a ADN, tetramerización y regulación . El dominio de tetramerización es el responsable de la estabilización de la estructura tetramérica.




Más del 50% de los pacientes con cáncer tienen mutaciones en el gen p53. Aunque la mayor parte de éstos se encuentran en el dominio de unión a ADN, varias mutaciones se encuentran en el dominio de tetramerización, causando la desestabilización de toda la proteína con la consiguiente pérdida de actividad. Dos ejemplos bien documentados de este tipo de predisposiciones congénitas son el carcinoma adrenocortical pediátrico y el síndrome de Li-Fraumeni. Por lo tanto, el diseño de compuestos que tienen la capacidad de estabilizar el dominio de tetramerización de p53 representa una nueva y atractiva estrategia para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer.

El artículo describe el diseño, la síntesis y el estudio de un compuesto con la capacidad de interactuar con el dominio de tetramerización de p53. Javier de Mendoza, jefe de grupo en el ICIQ y catedrático de la "Universidad de Madrid Autуnoma", explica, "es una molécula de forma cónica con cuatro cargas positivas preparadas para reconocer y estabilizar cuatro cargas negativas de la proteína".

Para obtener resultados en el diseño y estudio de nuevas moléculas, es necesario tener un conocimiento profundo de la lengua que utilizan las proteínas para comunicarse entre sí, para reconocer entre sí y unirse para ejercer su función. Desde este punto de vista, más asociado a ciencia básica, Giralt subraya que "el estudio demuestra el alto nivel de madurez", que se ha logrado en el campo del reconocimiento molecular.

Los fármacos que actúan como correas de sujeción

El primer autor de este artículo, Susana Gordo, investigadora del equipo de Giralt, explica que "este trabajo también abre una nueva vía para el diseño de fármacos basado en el uso de pequeñas moléculas que actúan como moldes o fijadores para preservar la forma proteína activa ". Entre estas posibles aplicaciones de los compuestos de unión sintéticos, los investigadores señalan la estabilización de formas nativas de proteínas o la recuperación y rescate de proteínas mutadas. "El factor antitumoral p53, debido a su papel fundamental en la aparición de cáncer, ofrece una magnífica oportunidad para este tipo de estudio", concluye Giralt.

A través de la combinación de varias técnicas, como la resonancia magnética nuclear, los investigadores fueron capaces de describir en detalle la interacción del nuevo compuesto con el dominio de tetramerización. Científicos Además, simulaciones por ordenador y experimentos in vitro han permitido demostrar la funcionalidad del complejo.

El diseño y análisis del compuesto ha contado también con la colaboración de la bióloga Vera Martos, el equipo de Javier de Mendoza, y la investigadora Margarita Menйndez los "Consejo Superior de Investigaciones Cientнficas". La parte de química computacional ha sido dirigida por Carles De gran en el ICIQ, con la ayuda de Eva Santos, del mismo instituto.

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