Contrarrestar la producción de proteínas ralentiza marcha células cancerosas malignas '

Marcha 17, 2016 Admin Salud 0 1
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Producción de proteínas o la traducción está estrechamente acoplado a una respuesta de estrés altamente conservadas que las células cancerosas dependen para su supervivencia y proliferación, según investigadores Whitehead Institute. En modelos de ratón de cáncer, la inhibición terapéutica dirigida traducción trastorna esta respuesta de supervivencia, disminuyendo drásticamente el crecimiento del tumor y potencialmente la prestación de los tumores resistentes a los fármacos vulnerables a otras terapias.

De la levadura a los gusanos a los seres humanos, esta respuesta de estrés y su principal regulador, factor de choque térmico 1 (HSF1), ayudan a las células normales se adaptan a ambientes agresivos, incluyendo la presencia de metales pesados, altas concentraciones de sal, bajos niveles de oxígeno, y, por supuesto, el aumento de las temperaturas.

"En un giro perverso de destino, las células cancerosas pueden explotar esta estrategia de supervivencia muy antigua - la respuesta de choque térmico - para ayudar a sobrevivir a pesar de los esfuerzos de nuestras defensas naturales y terapias sofisticadas, para matarlos", dice Whitehead Susan miembro Lindquist. "Y superando todo esto, nos encontramos no sólo nos ayuda a sobrevivir, les ayuda a prosperar!"




A través de tipos de tumor y el cáncer, las células tumorales se basan en la respuesta de choque térmico y HSF1 para apoyar la producción de grandes cantidades de proteína y exige alta energía necesaria para empujar la malignidad. En consecuencia, los investigadores han imaginado HSF1 como una posible diana terapéutica, pero estos reguladores transcripcionales son notoriamente difícil de golpear. Sin embargo, la determinación de que la traducción de las proteínas está íntimamente conectada actividad HSF1, los científicos pueden Whitehead han identificado un enfoque para controlar la respuesta hiperactiva para calentar las células tumorales shock. Su trabajo se describe en la edición de esta semana de la revista Science.

"Las pantallas genéticos que hemos llevado a cabo en colaboración con el Instituto Broad y pantallas de drogas que se realizaron por Sandro Santagata (Lindquist postdoctoral del laboratorio investigador) han indicado a este respecto - que el proceso de producción de las señales de la proteína para HSF1 ", dice Marc Mendillo, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lindquist y co-autor del artículo de Science con Santagata. "Y eso puede explicar la activación del enlace HSF1 se observó a través de una extraordinaria variedad de cánceres humanos."

Pantallas Santagata identificaron un compuesto que ha sido particularmente eficaz en la interrupción de la operación de la traducción y HSF1. Aportaciones a la Universidad de Boston sintetizaron un análogo de este compuesto, llamado Rohinitib (RHT), que es aún más eficaz. Las células normales son relativamente resistentes a RHT y parecen poco afectados por ella. Sin embargo, las células de un amplio espectro de tumores son sensibles a ella - RHT añadió a las células tumorales in vitro normaliza su metabolismo, incluyendo el aumento de la característica de la absorción de glucosa de tales células, e incluso mata. Líneas de cáncer de la sangre son muy sensibles a la RHT y muestran los efectos más dramáticos. En ratones implantados con tumores humanos de leucemia mieloide, RHT inhibió fuertemente el crecimiento de tumores "y suprime la absorción de glucosa, similar a los efectos observados in vitro.

"Creo que hemos encontrado un principio biológico muy simple pero elegante aquí, lo cual tiene sentido", dice Santagata. "Los sistemas en la celda que necesitan trabajar juntos - como la traducción de las proteínas y la respuesta de choque térmico -. De hecho, están atados juntos, se encontró que enlace utilizando moléculas pequeñas, lo que significa que ahora tenemos las herramientas en la mano para eliminamos lo que el cáncer ha cooptado. Podemos utilizar estos productos químicos para contrarrestar la capacidad de las células cancerosas "para explotar las propiedades de HSF1".

Estas sustancias pueden ser suficiente para vencer la balanza las células cancerosas, pero el golpe de gracia final pueden tener que venir de otras terapias.

"Usted probablemente querrá tener este tipo de efectos en el contexto de otras intervenciones terapéuticas", dice Lucas Whitesell, oncólogo e investigador en el laboratorio senior Lindquist. "Si se va a socavar la fisiología alterada de tumores con algo como RHT, las células de cáncer van a ser menos capaces de tolerar otros insultos terapéutica, y que probablemente darían terapias más eficaces. Pero no sabemos cuáles son las mejores combinaciones van a ser aún ".

Este trabajo fue apoyado por Johnson & Johnson se enfocó Programa de Financiamiento, el Fondo de mármol, los Institutos Nacionales de Salud (NIH subvenciones R01 CA175744-01, MH086465-01 R03, R03 DA027713-01, 5U54HG006093, R01 GM073855, K08NS064168), American Sociedad del Cáncer de Nueva Inglaterra División -SpinOdyssey (PF-09-253-01-DMC), la Fundación de la Ciencia del Cerebro, la Asociación Americana de Tumores Cerebrales, la Fundación Beez, la Fundación V, y Jared Branfman Girasoles para fondo de vida.

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