Controles maestros genética exponen el talón de Aquiles del cáncer ''

Mayo 28, 2016 Admin Salud 0 3
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na sorprendente descubrimiento que ayuda a explicar el comportamiento fundamental de las células normales y enfermas, los científicos del Instituto Whitehead han descubierto una serie de potentes genes reguladores denominado "super-potenciadores" que controlan el estado de las células y la identidad. Las células sanas utilizan estos super-estimuladores para controlar los genes responsables de las funciones celulares y el desarrollo transiciones - como el que a partir de células madre embrionarias a las células nerviosas - pero las células cancerosas son capaces de ensamblar sus propios insidiosos super-estimuladores de oncogenes sobreproducción nocivos que conducen a tumores agresivos.

"Admiramos la complejidad de la célula de control, con millones de potenciadores controlando decenas de miles de genes en el rango de celdas que componen los seres humanos", dice Whitehead miembro Richard Young. "Así que fue una sorpresa encontrar que sólo unos pocos cientos de genes super-estimuladoras controlar importante que dar a cada célula de sus propiedades y funciones especiales, y también que estos controles especiales están secuestrados en el cáncer y otras enfermedades."

Los resultados se describen en dos documentos de Young y sus colegas del Dana-Farber Cancer Institute publicados juntos en el 11 de abril de la revista Cell.




En el primer trabajo, el joven laboratorio establezca un modelo de regulación de genes en las células normales que parece ser mucho menos complejo y más solucionable que se pensaba. Hasta ahora, una gran cantidad de investigación - incluyendo la de la ENCODE descrito recientemente (Enciclopedia de los Elementos del ADN) proyecto - ha identificado a más de un millón de potenciadores o "interruptores" que controlan la expresión de genes en células de mamíferos. Descifrar la función precisa y apuntar gen para cada una de estas opciones será una tarea desalentadora, pero Young y sus colegas han encontrado una especie de atajo para resolver el gen principal circuito de control. Ellos muestran que sólo unos pocos cientos de interruptores especiales - es decir, super-potenciadores - controlan los genes clave que realmente hacen que cada celda diferente.

"Lo importante de este concepto es su simplicidad", dice Denes Hnisz, un joven postdoctoral del laboratorio científico y un co-autor de la primera celda de papel. "Encontramos que los genes que son particularmente importantes para cada célula se rigen por estos potenciadores especializados. Pero también encontramos que los super-potenciadores son particularmente rápido para cambiar durante el desarrollo, y por lo tanto la pérdida de viejos super-estimuladores y l ' establecimiento de nuevas unidades como la identidad móvil cambia durante el desarrollo ".

Young dice que estos cambios celulares en la identidad probablemente comienzan y terminan con los super-estimuladores, que, aunque potente, también son extremadamente sensibles a los cambios en su entorno. En realidad, como se inicia la diferenciación, la super-potenciadores están activos en desuso, dando lugar a cambios en los programas de expresión génica que caen bajo el control de los super-estimuladores de reciente creación. Es un proceso que se suma considerable comprensión para nuestra comprensión de cómo un óvulo fecundado hasta el final recauda más de un billón de células del cuerpo humano.

"El descubrimiento de super-potenciadores promete ayudarnos a resolver los circuitos de regulación de todas las células humanas", dice Young. Incluyendo las células cancerosas.

Mientras que la asignación de puntos de super-estimuladores lo largo del genoma de células de mieloma múltiple (MM), que son las células de cáncer de la sangre especialmente agresivo, los jóvenes científicos del laboratorio se pueden encontrar en las áreas asociadas a los genes que causan cáncer, incluyendo el oncogén MYC conocido. Resulta que estas células de MM fueron formando sus super-potenciadores para conducir la sobreexpresión de oncogenes sus peligrosas. Por otra parte, este fenómeno no se limita a las células de MM, debido a que los investigadores identificaron los genes super-estimuladoras en clave tumoral en el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer cerebral glioblastoma multiforme.

Después de observar cómo sensibles super-estimuladores son interrupciones en su entorno, Young y sus colegas han planteado la hipótesis de que esta sensibilidad podría representar una vulnerabilidad en las células con cáncer cuya oncogenes estaban en marcha. Joven colaboró ​​con James Bradner, cuyo laboratorio en el Instituto del Cáncer Dana-Farber desarrollado un fármaco experimental, JQ1, que se había demostrado que inhibe selectivamente la expresión de MYC en células MM. Exactamente cómo JQ1 sostenía MYC había sido claro, hasta que Young y Bradner descubrieron que su inhibición de un potenciador clave componente fue particularmente profunda en el MYC super-potenciador.

"Es difícil no estar entusiasmados con la perspectiva de identificar super-estimuladores en los tumores de los pacientes y el desarrollo de nuevas terapias para detener su control de oncogenes clave", dice Bradner.

Joven por su parte es cada vez más convencido de que este paradigma super-promotor de la regulación génica tiene importantes implicaciones en todos los estados de la enfermedad humana.

"En cuanto a los estudios de asociación genómica grandes, usted puede encontrar las mutaciones relacionadas con la enfermedad que se producen en super-estimuladores", dice Young. "Es posible que los super-estimuladores podrían convertirse en biomarcadores que identifican genes clave de enfermedades y guían el desarrollo de enfoques de tratamiento.

Este trabajo fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud (subvención HG002668), el Instituto Nacional del Cáncer (CA146445 subvención), y la Fundación de Investigación de Damon Runyon-Cáncer.

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