Decodificación del ADN es la firma de cáncer de mama que predicen la respuesta al tratamiento

Mayo 28, 2016 Admin Salud 0 12
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Investigadores de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis descubrieron mutaciones ligadas o no las mujeres responden a inhibidores de la aromatasa, drogas frecuentemente prescritos para reducir tumores grandes antes de la cirugía. Estas mutaciones se correlacionan con las características clínicas de los cánceres de mama, incluyendo la forma en que es probable que crezca rápidamente y se extendió.

La investigación, que también involucró a los médicos y científicos en el Centro de Cáncer Alvin J. Siteman en Barnes Jewish Hospital y la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington y el Instituto del Genoma, fue publicado el 10 de junio en la edición en línea anticipada de la Naturaleza.




"Este es uno de los primeros estudios de genómica del cáncer de ir más allá de las mutaciones de catalogación implicados en el cáncer, en busca de los relacionados con la respuesta al tratamiento y otras características clínicas", dice el autor principal Elaine Mardis, PhD, co-director del Genoma Instituto. "Si nuestros resultados son validados en estudios más amplios, pensamos que la información genómica será una de datos punto a favor para los médicos a considerar al seleccionar entre las diferentes opciones de tratamiento para sus pacientes."

El estudio involucró el ADN de 77 mujeres posmenopáusicas con estadio 2 o 3 de mama estrógeno cáncer positivo para receptores, la forma más común de la enfermedad. El estrógeno estimula el crecimiento de estos tumores, y todas las mujeres recibieron inhibidores de la aromatasa para reducir el estrógeno en el cuerpo. Los medicamentos pueden reducir el tamaño de los tumores de mama, lo que permite a muchas mujeres a recibir la cirugía conservadora de la mama en lugar de una mastectomía. Pero los inhibidores sólo funcionan en algunas mujeres, y los médicos no saben por qué.

Para responder a esta pregunta, los investigadores compararon el ADN en muestras tumorales de ADN de las células sanas se ajustaban a los propios pacientes, lo que les permitió identificar mutaciones que ocurrieron sólo en las células cancerosas. Este enfoque "imparcial" encuentra todas las mutaciones subyacentes del cáncer de un paciente no sólo los que se espera que ocurra.

Las muestras tumorales fueron de mujeres inscritas en uno de los dos ensayos clínicos de inhibidores de la aromatasa patrocinados por el American College of Surgeons Oncology Group. Como parte de estas pruebas, los investigadores habían recopilado información detallada sobre los tumores de las mujeres y si respondió a un curso de cuatro meses de terapia con inhibidores de la aromatasa antes de la cirugía. Veintinueve de las muestras tumorales eran de mujeres cuyos tumores fueron resistentes a inhibidores de la aromatasa, y 48 eran de pacientes cuyos tumores respondido.

En general, los científicos notaron que los tumores en las mujeres que respondieron a los fármacos para bajar el estrógeno tenido relativamente pocas mutaciones, mientras que aquellos cuyos tumores eran resistentes al tratamiento tenían mayores tasas de mutación y eran genómicamente más compleja.

"Esto tiene sentido en retrospectiva, pero no es algo que esperábamos", dice Mardis.

Los investigadores han identificado 18 genes alterados significativamente en muestras de tumores, es decir, los genes se han cambiado más a menudo de lo que podría haber esperado. Algunos de estos genes ya eran conocidos por ser importante en el cáncer de mama, pero otros eran completamente inesperado, incluyendo algunos que son bien reconocidos por su papel en la leucemia.

Para evaluar la significación clínica de los 18 genes, los investigadores ampliaron el estudio para incluir 240 mujeres adicionales con cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos cuya respuesta a la terapia con inhibidores de la aromatasa también se había documentado.

Ellos encontraron varios genes que eran relativamente comunes en muchos de los tumores de los pacientes que parecían estar relacionadas con la respuesta al tratamiento. Alrededor del 20 por ciento de los cánceres femeninos tenían mutaciones en un gen llamado poderoso supresor de tumores TP53. Estas mutaciones se han relacionado con una mala respuesta a los inhibidores y tumores de rápido crecimiento que eran más propensos a metastatizar. Las mujeres con mutaciones de TP53 también eran más propensos a tener un subtipo de cáncer de mama llamado luminal B, que tiene un mal pronóstico.

"En lugar de dar a los inhibidores de las mujeres con mutaciones de TP53 sabiendo que es poco probable que sea eficaz, estas mujeres pueden beneficiarse de la cirugía inmediata, seguida de quimioterapia", dice el autor principal, Matthew Ellis, MD, PhD, Anheuser Busch Profesor de Oncología Médica , que trata a los pacientes en el Centro de Cáncer Siteman y el Hospital Barnes-judía.

En contraste, las mutaciones en MAP3K1 y MAP2K4 su gen "hermana" se produjeron en aproximadamente el 16 por ciento de los pacientes y se asociaron con una buena respuesta a inhibidores de la aromatasa. Las mujeres con mutaciones en estos genes son más propensos a tener tumores de crecimiento lento que no se propagan, y por lo general tenía luminal Un cáncer de mama, que tiene un buen pronóstico.

Las mutaciones en otro gen, GATA3, también aparecieron para predecir una buena respuesta a la terapia con inhibidores de la aromatasa, mientras que los de MALAT1, una larga sección de ARN no codificante, parece estar asociado con pobres resultados.

Las mutaciones en otros genes importantes se produjeron en frecuencias demasiado bajas para sacar conclusiones definitivas, pero Ellis dice que es prematuro descartar su importancia.

"El cáncer de mama es tan común que las mutaciones que ocurren raramente aún pueden involucrar a miles de mujeres", dice Ellis. "Sólo a través de otros estudios genómicos será capaz de determinar si también tienen un papel en la respuesta al tratamiento."

En la reciente reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en Chicago, Ellis lista detallada de las mutaciones en baja frecuencia de cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos, que ya puede ser objetivo de los medicamentos existentes, muchos de los cuales han sido aprobados para el cáncer diferentes de los de la mama. Él dice que los estudios de este tipo pueden proporcionar un contexto para la búsqueda de nuevos tratamientos contra el cáncer basados ​​en la firma genómica del tumor, en lugar de su ubicación en el cuerpo.

"Como oncólogo médico, estoy en busca de pistas para tratar mejor a mis pacientes con cáncer de mama", dice. "Estamos empezando a ver que muchos pacientes tienen sólo las mutaciones que se producen en baja frecuencia. Targeting estas mutaciones debe ser un centro de nuevos ensayos clínicos."

Para lograr este objetivo, Ellis y Mardis pronto comenzarán un nuevo ensayo en pacientes con cáncer de mama estrógeno receptor positivo, con las decisiones de tratamiento basadas en las firmas genómicas de tumores. Las mujeres que pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de la aromatasa lo recibirán, pero aquellos responder difícilmente serán asignados a la cirugía seguida de quimioterapia y las drogas que se dirigen a las mutaciones "conductor" en sus tumores.

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