Desactivación proteína podría proteger las fibras nerviosas en la esclerosis múltiple

Mayo 17, 2016 Admin Salud 0 20
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Oregon Health & Science University neurocientíficos están estudiando una proteína como una posible diana terapéutica para la esclerosis múltiple ya la desactivación protege las fibras nerviosas del daño.

OHSU investigadores, trabajando con colegas en el Portland Veterans Affairs Medical Center y la Universidad de Padua en Italia, han demostrado que la inactivación genética una proteína llamada ciclofilina D puede proteger las fibras nerviosas en un modelo de ratón de la esclerosis múltiple. Cyclophin D es un regulador clave de los procesos moleculares en la planta de energía de las células nerviosas, las mitocondrias, y puede participar en la muerte de las fibras nerviosas. La inactivación de la ciclofilina D fortalece la mitocondria, que ayuda a proteger las fibras nerviosas de una lesión. Los resultados se publican en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

"Estamos muy emocionados", dijo Michael Forte, Ph.D., investigador senior en el Instituto Vollum en OHSU y autor principal del estudio. "Si bien no podemos inactivar genéticamente ciclofilina D en las personas, hay medicamentos por ahí que puede bloquear la proteína. Nuestra investigación establece que los fármacos que bloquean la ciclofilina D deben proteger las fibras nerviosas del daño en la EM".




Estas drogas pueden ser el primer tratamiento específico para la EM progresiva secundaria, una de las formas más debilitantes de la EM que implican un período inicial de recaída y remisión de EM, seguido de un empeoramiento de los síntomas de manera constante. Afecta a la mitad de los aproximadamente 2 millones de personas con EM.

Las únicas terapias disponibles para la EM son fármacos anti-inflamatorios, que reducen la inflamación se cree que estimular ciertas células T en el cuerpo de atacar la mielina, la vaina aislante graso fibras nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Las fibras no pueden conducir impulsos, lo que lleva a la parálisis, pérdida de memoria, mareos, fatiga, dolor y desequilibrio. Con el tiempo, las fibras nerviosas propios degeneran, dando lugar a déficits funcionales permanentes.

"Todos los fármacos para la EM disponibles en este momento son antiinflamatorios," dijo el co-autor Dennis Bourdette, MD, profesor y presidente de neurología en la Escuela de Medicina de OHSU, y director del Centro de EM de Oregon de OHSU. "Lo que se necesita desesperadamente es una terapia que protege las fibras nerviosas degeneración."

En los últimos años, los científicos siempre han visto la EM como una enfermedad neurodegenerativa, en lugar de limitarse a una respuesta inflamatoria. La pérdida de células nerviosas, las lesiones de las fibras nerviosas y la atrofia en el sistema nervioso central se produce progresivamente desde el inicio de la enfermedad, llevando eventualmente a la incapacidad permanente, particularmente en pacientes que han tenido MS durante muchos años.

"Lo que pone a las personas en sillas de ruedas de la EM no es un ataque inflamatorio en la mielina del sistema nervioso central. Es la rotura de los axones (fibras nerviosas), que es una cosa permanente", dijo Forte.

La inflamación provoca una cadena de eventos moleculares que conduce a un deterioro progresivo de las fibras nerviosas en la EM, incluyendo el desarrollo de los radicales libres, tales como el oxígeno y el nitrógeno reactivo que ralentizan la capacidad de generación de energía de las células. También genera a cabo la función mitocondrial causando calcio para construir en la célula, la reducción de los niveles de ATP que sirve como una fuente de células de combustible.

Pero los científicos creen que la ciclofilina D es responsable de causar la apertura de un poro regulado en la membrana de las mitocondrias, que permite la sobrecarga de calcio. El equipo de OHSU mostró que los ratones que carecen de la ciclofilina D todavía desarrollaron una enfermedad como la EM, pero a diferencia de sus contrapartes que poseen la proteína, los ratones mutantes se recuperaron parcialmente. Los científicos han encontrado que sus fibras nerviosas se mantuvo intacta, y se han resistido a los radicales libres y la sobrecarga de calcio.

"Lo que hemos hecho es hacer que las mitocondrias pueden tolerar mayores cargas de fútbol antes de morir", dijo Forte. "Los ratones mutantes están protegidos del daño axonal asociado con este-MS como la enfermedad en ratones."

Los científicos están probando medicamentos que podrían ser utilizados para apagar la ciclofilina D y proteína de la mitocondria poro activo. "Si básicamente inhibido esa proteína con un medicamento, debe ver el mismo preservación axonal que viste en el ratón mutante", dijo Forte.

Una clase de compuestos Forte y Bourdette están particularmente interesados ​​en que no se deriva inmunosupresor ciclosporina A (CsA). Algunos derivados de ciclosporina nonimmunsuppressive A están en ensayos en humanos para otras condiciones. Debido a que estos medicamentos ya están siendo probados en seres humanos, se puede probar rápidamente en la EM. Bourdette cree que un antagonista de la ciclofilina D potencialmente podría estar disponible como un tratamiento para la MS dentro de los cinco años.

"Nosotros no inventamos las drogas para atacar esta proteína. Ellos ya existen", dijo Bourdette.

Esta terapia no puede llegar lo suficientemente pronto para el 36-años de edad, de West Linn, Oregon. Residente Laura Wieden, que ha sufrido desde 1995 de la EM remitente recidivante que es causado debilidad en ambas piernas y la obligó a conducir un dispositivo de transporte personal Segway o una silla de ruedas. "Para mí, es genial", dijo. "Si se puede evitar que la EM, que es grande, pero ¿qué pasa con los millones de personas que la tienen? Necesitan algo que mantiene a las células de la muerte. Esto es tanta promesa."

El padre de Wieden, Dan Wieden, co-fundador de la agencia de publicidad con sede en Portland Wieden + Kennedy, ha creado un fondo en el nombre de su hija - Fondo Laura para la Innovación en Investigación de Esclerosis Múltiple - para apoyar la investigación MS que empuja los límites tradicionales de descubrimiento. El descubrimiento por Forte, Bourdette y su equipo, que fue financiado en parte por la Fundación, es parte del proyecto de ley, dijo.

"Se va a mostrar que a veces los grandes descubrimientos no provienen de las líneas más tradicionales de investigación", dijo. "Lo que aprecio de nuestra relación con OHSU es que parece que hay un sentido de urgencia a estos proyectos. Es sido útil para nosotros desarrollar una relación más personal con los investigadores. Esto no sólo se convertirá en un ejercicio académico, sino un 'investigación muy apasionado de su parte ".

Otros financiadores del estudio fueron los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Asuntos de Veteranos y Nancy Davis Centro Sin Paredes.

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