Descubrimiento del cáncer se muestra prometedor de nuevos fármacos

Marcha 24, 2016 Admin Salud 0 2
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Su trabajo también pone de manifiesto por qué los medicamentos que se dirigen a mTOR pasado han fracasado en ensayos clínicos, y sugiere que una nueva clase de fármacos actualmente en pruebas puede ser más eficaz para la forma letal de cáncer de próstata de que en la actualidad no existe una cura.

Descrito de esta semana en la revista Nature, la proteína mTOR es un "maestro regulador" de la síntesis de proteína humana. Ayuda a las células normales detectan nutrientes y el control del crecimiento celular y el metabolismo. Pero en muchas formas de cáncer, este proceso sale mal, y mTOR reprograma las células normales para dividir aberrante, invadir y metastatizar.




"Muchos cánceres humanos muestran hiperactivación de este camino", dijo Davide Ruggero, PhD, profesor asociado de urología y un miembro de la familia Diller Centro de Oncología Helen Integral y la Iniciativa para el mieloma múltiple traslacional en la UCSF. "Hasta ahora, no hemos sido capaces de mTOR hiperactivo perturba la síntesis de ciertas proteínas que conducen al cáncer mortal."

En el cuerpo humano, mTOR es un sensor molecular que ayuda a las células responden a entornos favorables o desfavorables. En condiciones normales, actúa como un regulador maestro de genes que inducen a las células crecen y se dividen. En tiempos de escasez, cuando alguien se está muriendo de hambre, por ejemplo, mTOR fuera gran parte de la maquinaria que fabrica proteínas para que un organismo puede ahorrar energía.

En el cáncer, se pierde este delicado equilibrio. Rogue MTOR va señales células Haywire y cáncer para ser más grande para dividir, sufrir metástasis e invadir el tejido nuevo y sano. La metástasis es la causa principal de muerte de pacientes con cáncer.

"Ahora estamos descubriendo que durante la formación de tumores mTOR lleva a la metástasis cambiando la síntesis de un grupo específico de proteínas que hacen que las células cancerosas se mueven e invaden los órganos normales", dijo Roger.

En su investigación, Ruggero y sus colegas han identificado los jugadores que dan instrucciones o ejecutar las decisiones tomadas por la mTOR, y han descubierto cómo mTOR desregula una de las últimas etapas de la expresión génica - poco antes de su traducción en proteínas por las grandes máquinas moleculares conocidos como ribosomas.

Utilizaron un método llamado perfilado ribosoma por primera vez por el profesor de la UCSF Jonathan S. Weissman y Nicholas T. Ingolia en la Institución Carnegie para la Ciencia, también autores en el papel. Este método básicamente permite a los investigadores recogen los millones de ribosomas desde el interior de las células y determinar qué genes se están convirtiendo en proteínas.

El fármaco y su objetivo

Debido a que desempeña un papel crucial en la biología del cáncer, mTOR es también un objetivo para el desarrollo de fármacos activos. Muchos compuestos que bloquean esta proteína, incluyendo el fármaco rapamicina, ya han pasado por ensayos clínicos como agentes únicos para el tratamiento de varias formas de cáncer, como el cáncer de próstata - sin mucho éxito.

Una nueva investigación sugiere por qué las drogas como la rapamicina han fracasado. El problema, dijo Roger, es que mTOR bloque, pero no completamente. Los nuevos medicamentos, sin embargo, bloquean mTOR más completa.

La diferencia es similar a la celebración de una puerta cerrada con un trozo de cinta adhesiva en contra de romper la cerradura y la llave en la cerradura de modo que nadie puede abrirla de nuevo.

Cuando los medicamentos como la rapamicina no pueden dejar de funcionar por completo mTOR, que permitirá continuar empujando una célula cancerosa hacia la malignidad. Algunos de los nuevos compuestos que bloquean mTOR lo hacen de una manera más amplia, y el equipo dirigido por Roger demostraron en experimentos preclínicos caminando células cancerosas con eficacia.

En particular, probaron un fármaco experimental llamado INK128, derivado de un compuesto descubierto en el laboratorio de la UCSF Kevan Shokat, Médico Howard Hughes investigador, profesor y director de farmacología celular y molecular y otro autor del artículo. Este compuesto se encuentra actualmente en ensayos clínicos de varios tipos de cáncer y ha sido desarrollado por un equipo dirigido por Christian Rommel en La Jolla, California. Empresa Intellikine, Inc., el hogar de algunos de los co-autores de la Naturaleza manuscrito.

En su investigación, Ruggero y sus colegas han demostrado que un modelo de ratón de cáncer de próstata humano tratado con INK128 sin metástasis. También demostraron que el nuevo fármaco tiene un fuerte efecto terapéutico sobre las células de cáncer de próstata humano.

"Mientras que los experimentos se han centrado principalmente en el cáncer de próstata, creemos que este trabajo es de amplia aplicación en muchos tipos de tumores porque mTOR es un regulador crítico de muchos tipos de cáncer", dijo el autor Andrew Hsieh, MD, un oncólogo Departamento de UCSF de Medicina Clínica, División de Hematología/Oncología y un alto miembro del laboratorio de Ruggero. "Por ejemplo, los médicos Jeff Wolf y Tom Martin ahora están probando INK128 aquí en la UCSF, en pacientes con mieloma múltiple", dijo Roger.

La investigación también encontró que INK128 funciona mejor también frenar la síntesis de la proteína anormal cuando mTOR es hiperactivo. "La desregulación en la síntesis de proteínas está convirtiendo en una característica del cáncer, y estamos muy emocionados por la oportunidad de dirigir el aparato de la síntesis de proteínas aberrantes en muchos tipos de cáncer", dijo Roger.

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Comité Coordinador de Investigación del Cáncer, la Sociedad Americana del Cáncer y la fraternidad Phi Beta Psi. El apoyo adicional se proporciona a través de la Fundación de Cáncer de próstata y el Departamento Premio de capacitación en oncología Defensa de próstata. Ruggero es un Leukemia & Lymphoma Society Académico.

Algunos de los autores son empleados por Intellikine, Inc. Un autor (Kevan Shokat) es accionista y asesor de Intellikine.

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