Descubrimiento revolucionario en la regulación de otro de los objetivos clave del cáncer

Junio 11, 2016 Admin Salud 0 2
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Los científicos utilizaron una técnica llamada cristalografía de proteínas de gran alcance para observar estructuras 3D de complejos de proteínas purificadas a partir de células humanas en cultivo. Ellos encontraron que una familia de complejos, que apagan la expresión génica está regulada por moléculas de señalización pequeños llamados fosfatos de inositol.

Este estudio reciente muestra que este modo de regulación se conserva de la levadura para el hombre y que es un proceso fundamental para la vida.




Este descubrimiento es potencialmente importante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer como estos complejos están emergiendo como dianas eficaces para el tratamiento del cáncer.

La investigación fue financiada por el Wellcome Trust y la colaboración con científicos de la Universidad de Oxford involucrado. E 'fue publicado en línea por delante de impresión (11 de julio) en la revista Molecular Cell.

La importancia de este trabajo es subrayada por el premio, en noviembre de 2012, de Ј2.4 millones en la forma de un "Wellcome Trust Principal Investigator Award" para el profesor John Schwabe continuar y desarrollar esta área de investigación.

Profesor Schwabe dijo: "La regulación de genes es un proceso biológico fundamental que se produce en todas las células del cuerpo para verificar que las proteínas se expresan en tejidos específicos Hemos estudiado enzimas llamadas histona deacetilasa (HDAC) que regulan este proceso en acción HDAC .. hacer que el ADN se vuelva más estrechamente lleno y luego se apaga genes haciéndolos disponibles para la expresión. HDACs son reclutados al ADN de un número de proteínas accesorias (corepressors) que afectan a la enzima para el gen correcto. "

En 2012, el equipo de investigación anunció en la revista Nature que había descubierto un nuevo e inesperado mecanismo por el cual se regula una determinada HDAC complejo (HDAC3 ligada a su socio de proteínas SMRT).

Profesor Schwabe dijo: "Queríamos preguntar si este modo de regulación podría aplicar a otros complejos de HDAC y ser un principio general para la regulación de HDAC Ahora tomamos esta encuesta varios pasos hacia adelante ..

"Hemos resuelto la primera estructura de HDAC1 empataron a uno de sus proteínas correpresor. (MTA1 - metástasis asociada proteína 1) Esta nueva estructura nos permite examinar cómo las proteínas interactúan en los detalles atómicos y moleculares revela que hay permitido para sondear la superficie de interacción.

"Hemos identificado que hay un sitio de unión de fosfato de inositol en la interfaz entre las dos proteínas, y por medio de los estudios funcionales, se confirmó que los fosfatos de inositol son reguladores clave en toda esta clase de enzima.

"Esto establece que el fosfato de inositol regulación es un paradigma general de que se conserva desde la levadura a los seres humanos. Además, hemos demostrado que dos moléculas MTA1 se combinan para reclutar dos enzimas HDAC, y sugerimos que MTA1 es crítico para la contratación de HDAC1 a ADN ".

Profesor Schwabe también hizo hincapié en que su grupo de investigación es muy privilegiada de haber obtenido financiación adicional de la Wellcome Trust para apoyar este programa de investigación para los próximos 7 años: "Esperamos tener un profundo conocimiento de la función de los fosfatos de inositol en el Reglamento histona deacetilasa clase I y especificidad conferidos a las histonas desacetilasas para su contratación en varios complejos de proteínas grandes ".

El equipo de investigación utilizó una técnica de vanguardia (cristalografía de proteínas) para ver la estructura 3D de proteínas implicadas en la regulación de genes. Han optimizado las condiciones de microcristales que crecen y se llevó a estos poderosos sincrotrón Reino Unido (Diamond Light Source, Oxford) para obtener datos de difracción. Estos datos se utilizan para construir imágenes de las proteínas, y por primera vez, el equipo fue capaz de analizar cómo las proteínas interactúan entre sí.

"Con este nuevo nivel de detalle que estamos explorando el diseño molecular de nuevos inhibidores de HDAC para apuntar interfaz de HDAC correpresor. Estos pueden servir de base para el futuro desarrollo de fármacos y pueden conducir a nuevas terapias contra el cáncer."

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