Distrofia muscular de Duchenne es en última instancia, una enfermedad de las células madre, los investigadores a encontrar

Marcha 14, 2016 Admin Salud 0 1
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Durante años, los científicos han tratado de entender por qué los niños con distrofia experiencia distrofia muscular atrofia muscular severa y muerte. Después de todo, los ratones de laboratorio con la misma mutación que causa la enfermedad en los seres humanos muestran sólo una ligera debilidad. Ahora la investigación por científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, y un nuevo modelo animal de la enfermedad han desarrollado, señala el dedo directamente a la incapacidad de las células madre musculares humanas para mantenerse al día con los daños causados ​​por el ruido continuo.

"Los pacientes con daño muscular crónica experiencia distrofia muscular, que se inicia un ciclo sin fin de la reparación y de los residuos", dijo Helen Blau, PhD, el Donald E. y Delia B. Baxter Profesor y miembro del Instituto Stanford para Biología Células Madre y Medicina Regenerativa. "Hemos encontrado que en los ratones las células madre musculares pueden mantenerse al día con las demandas sobre ellos para el ciclo."

La diferencia se debe, según los investigadores, por el hecho de que los ratones son significativamente más tapas protectoras en los extremos de sus cromosomas. Las tapas, llamados telómeros, permiten que las células se siguen dividiendo y reconstituir el músculo dañado mucho después de que las células humanas han alcanzado su capacidad de división.




La investigación es la primera vez que la distrofia muscular ha demostrado definitivamente que es un trastorno basado en células madre, según los científicos, que también creó la primera vez que el modelo de ratón de distrofia muscular que imita la enfermedad humana. Al igual que en pacientes humanos, los animales muestran debilidad muscular grave y la reducción de la vida útil. El modelo de ratón permitirá a los médicos e investigadores para estudiar mejor la enfermedad y probar nuevas terapias.

"Los resultados sugieren que los tratamientos dirigidos exclusivamente a la fibra muscular no será suficiente y podrían incluso agravar la enfermedad. Las células madre musculares deben tenerse en cuenta", dijo Blau. El ex becario post-doctoral Jason Pomerantz, MD, co-autor correspondiente y ahora un profesor asistente en la Universidad de California-San Francisco, dijo, "si un tratamiento no reponer el compartimento de células madre, es probable que falle, le gustaría empujar el pedal del acelerador hasta el piso cuando no hay reserva ".

Blau es el autor principal de la investigación, que será publicado en línea el 9 de diciembre en la célula. Los estudiosos postdoctoral Alessandra Sacco, PhD, y Foteini Mourkioti, PhD, son co-autores primero de la obra. Sacco es ahora un profesor asistente en el Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham.

Distrofia muscular de Duchenne es la forma más común de las distrofias musculares. Es causada por una mutación en el gen de la distrofina, que conecta el interior de la fibra muscular citoesqueleto a la matriz extracelular. Su ausencia conduce a la muerte del tejido muscular y debilidad progresiva, que afecta en última instancia la capacidad del paciente para respirar; 10 años de edad son a menudo silla de ruedas. La muerte generalmente ocurre dentro de la segunda o tercera década debido a problemas respiratorios y cardíacos. La enfermedad afecta a una de cada 3.500 niños en los Estados Unidos, mientras que las niñas están a salvo en general debido a que el gen se localiza en el cromosoma X.

Por desgracia, durante décadas, los ratones de laboratorio los científicos exitosos fieles que tratan de estudiar la enfermedad en los animales. Los ratones con la misma mutación mostró sólo debilidad muscular mínima. Esta investigadores se fue sin una manera fácil de probar medicamentos y terapias. También les dio un rompecabezas: ¿Por qué los ratones tan resistentes al músculo del daño causado por la mutación de la distrofina?

Blau, Pomerantz, Sacco y Mourkioti, pensaron que la respuesta podría estar en las células madre de músculo. Al igual que otros tipos de células madre, las células madre musculares pueden dividir tanto reponerse y hacer nuevas células precursoras del músculo. Estas células precursoras pueden reemplazar a las células musculares dañadas o muertas que componen la fibra muscular. Pero también las células madre de músculo tienen sus límites, y en este caso, las células de ratón superan sus homólogos humanos.

La razón, los investigadores de Stanford encontraron, es la longitud de los telómeros en el ADN de las dos especies. La duración media de los telómeros en ratones es mayor de 40 kilobases; en los seres humanos es de aproximadamente 5 a 15 kilobases. Los telómeros sirven como tapas de protección en los extremos de los cromosomas, protegerlos de la reducción gradual que se produce durante cada ciclo de replicación. Cuando los telómeros se vuelven demasiado corto, las células ya no son capaces de dividirse.

Para probar su teoría, los investigadores bloquearon la expresión de un componente de la enzima telomerasa, que mantiene ADN telomérico. Los ratones con la mutación tanto la distrofina y la expresión de la telomerasa mala experiencia progresiva, degeneración muscular debilitante con la edad - como se muestra por las pruebas de daño muscular caminadora resistencia y ensayos - y tenían vida útil más corta de lo normal. Las células madre musculares de los ratones también tenían una menor capacidad para proliferar, tanto en animales como en la cultura, y son menos capaces de participar y empezar a crecer cuando se trasplantan en animales de tipo salvaje.

"Lo que estamos viendo es que la distrofia muscular es una enfermedad multifactorial", dijo Blau. "La falta de distrofina ocasione una lesión muscular. Estos músculos dañados son reemplazados por dividiendo las células del músculo, pero las divisiones ride repetidos causan los telómeros se acorten hasta que las células madre no pueden resolver la mayoría de los daños. Esto es lo que sucede en los seres humanos, y en nuestro nuevo modelo de ratón ".

La idea de que los síntomas de la distrofia muscular reflejan la incapacidad de las células madre para reparar el daño en el curso tiene algunas implicaciones interesantes. Esto implica que cualquier tratamiento exitoso debe comenzar pronto, antes de que se agote la piscina de células madre. También indica que los investigadores y los médicos deben investigar las terapias basadas en células madre, así como las diseñadas para proteger las fibras musculares en sí mismas. Finalmente, se sugiere que un enfoque altamente apuntado a aumentar la actividad telomerasa en las células madre de músculo podría ser útil.

"Descubrir que es un defecto en las células madre es realmente emocionante", dijo Blau. "A principios de 1980 se informó de que las células musculares de los pacientes con DMD tenían menos capacidad para dividir, pero no tienen las herramientas para entender por qué, ya que las células madre de músculo, el gen de la distrofina y la función de los telómeros tenían aún por identificar. Por último, ahora estamos en condiciones de obtener una idea de lo que está sucediendo, y aprender la mejor manera de orientar futuras terapias. Tener un modelo de ratón que imita la enfermedad humana beneficiará a todos en el campo y es muy emocionante para los pacientes ".

Otros investigadores de Stanford que intervienen en la obra: Rose Tran, ahora un estudiante de posgrado; Peggy Kraft, asistente de investigación y director del laboratorio de Blau; académicos posdoctorales Jinkuk Choi, PhD, y Marina Shkreli, PhD; investigador Michael Llewellyn, PhD; Steve Artandi, MD, PhD, profesor asociado de medicina; y Doctor de Scott Delp, James H. Clark Profesor de Bioingeniería, Ingeniería Mecánica y Cirugía Ortopédica.

La investigación fue financiada por la American Heart Association, los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación de la Distrofia Muscular y la Fundación Baxter.

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