Dos genes juntos en coche del cáncer de próstata agresivo

Abril 8, 2016 Admin Salud 0 2
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Los dos genes - FOXM1 y CENPF - previamente se habían implicado en el cáncer, pero ninguno de los estudios anteriores sugieren que pueden trabajar de forma sinérgica para causar la forma más agresiva de cáncer de próstata. El estudio fue publicado hoy en la edición en línea de Cancer Cell.

"Individualmente, ninguno de genes es importante en términos de contribución al cáncer de próstata", dijo el co-autor principal Andrea Califano, PhD, el Clyde y Helen Wu Profesor de Biología Química en Informática Biomédica y el Instituto de Genética del Cáncer y el presidente la biología de sistemas de Columbia Colegio de Médicos y Cirujanos. "Pero cuando ambos genes están activados, trabajar juntos de forma sinérgica para activar las vías asociadas con la forma más agresiva de la enfermedad."




"En última instancia, esperamos que este descubrimiento para permitir a los médicos a identificar a los pacientes con cáncer de próstata más agresivo, para que puedan recibir los tratamientos más eficaces", dijo el co-autor principal Cory Abate-Shen, PhD , el Michael y Stella Chernow Profesor de Ciencias Urología y profesor de patología y biología celular en CUMC. "Tener biomarcadores que puedan predecir qué pacientes responderán a fármacos específicos, se espera proporcionar una manera más personalizada para tratar el cáncer."

Los científicos reconocen ampliamente que el cáncer se caracteriza por múltiples cambios genéticos. "Sin embargo, distinguir el puñado de genes que están impulsando el cáncer por muchos genes cuya expresión alterada no contribuye directamente a que el cáncer ha demostrado ser una tarea de enormes proporciones", dijo el Dr. Califano. "Se vuelve aún más difícil cuando los genes trabajan juntos de forma sinérgica, ya que deben ser analizados en pares en lugar de uno a uno. Por ejemplo, los aproximadamente 1.000 genes que se han relacionado con el cáncer se pueden combinar en pares a aproximadamente 500.000 genes, cada uno de los cuales puede ser un tumor sinérgica conductor. Es un número enorme que desafían nuestras mejores herramientas estadísticas y requiere enfoques sofisticados a la biología de sistemas ".

"El cáncer de próstata es particularmente difícil, ya que tiene una amplia variedad de presentaciones clínicas que, con relativamente pocas mutaciones genéticas compartidas", dijo el doctor Shen Abate. Por lo tanto, para encontrar los genes clave que impulsan el cáncer de próstata, el equipo CUMC desarrolló un enfoque experimental novela en la que se utilizan métodos computacionales para comparar las redes reguladoras de genes que impulsan el cáncer de próstata en los hombres con los de un modelo ratones genéticamente enfermedad.

En muchos estudios de cáncer, los investigadores se basan en modelos de ratón para identificar los genes que se expresan en la enfermedad. "Sin embargo, las diferencias intrínsecas entre las especies a menudo hacen difícil extrapolar los resultados en ratones a los humanos", dijo el Dr. Abate-Shen.

"Determinación de la lógica de la regulación de estos tumores en ambas especies," dijo el Dr. Califano, "hemos sido capaces de identificar los genes de los conductores idénticos de cáncer de próstata y hallazgo maligno que no funcionan como conductores individuales, sino juntos, como controlador de par sinérgico ".

Utilizando uno de los superordenadores más grandes del mundo, en la investigación del cáncer, basada en CUMC, el análisis ha identificado FoxM1 y CENPF como piloto sinérgica pareja en el cáncer de próstata agresivo tanto en ratones como en humanos, ya que estos reguladores control conjunto de programas genéticos asociados con las características del tumor más importantes en ambas especies. Individualmente, la expresión aberrante de estos genes no se activa de estos programas. Al actuar juntos, sin embargo, los dos genes pueden devastar la célula cancerosa y convertirlo en un tumor muy agresivo.

Para validar los papeles de FoxM1 y CENPF, los investigadores silenciaron la expresión de genes en cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano, primero individualmente y luego juntos. Silenciamiento génico ya sea solo tuvo sólo un efecto modesto sobre la capacidad de las células para formar tumores. Sin embargo, co-silenciamiento de ambos genes inmediatamente detuvo completamente el crecimiento de tumores en un ratón. Esta observación es consistente con una interacción sinérgica, donde el efecto combinado de ambos genes es mucho mayor que la suma de sus efectos individuales.

Luego, los investigadores analizaron los tumores de la próstata por un grupo de más de 900 pacientes que habían sometido a cirugía para extirpar la próstata. Este análisis mostró una clara correlación entre la co-expresión de FoxM1 y CENPF y el resultado de la enfermedad más pobres. En marcado contraste, la expresión de un gen por sí sola no se correlacionó con la enfermedad agresiva. Además, los tumores en la que se expresa ni gen aberrante tenido el mejor pronóstico.

Los investigadores también demostraron que el silenciamiento dos genes de señalización inactivada vías de PI3 quinasa y MAP quinasa, ambos de los cuales se sabe que son característicos de los cánceres de próstata agresivos. "Esto añade más fuerza a la posibilidad de que la terapia combinada se dirige FoxM1 CENPF y puede ser eficaz en la detención de la enfermedad humana", dice el Dr. Abate-Shen.

"Esto es sólo un primer paso hacia una comprensión más profunda de la genética del cáncer", dijo Michael M. Shen, PhD, profesor de ciencias médicas, la genética y el desarrollo, y la ciencia en urológica CUMC, que también contribuyó a la estudio. "Las herramientas y los enfoques desarrollados en este estudio pueden tener una amplia utilidad para el estudio de cáncer de próstata, especies cruzadas análisis computacional también podría ser utilizado para identificar las causas de otros tipos de cáncer, así como la de otras enfermedades complejas ".

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