Dos nuevos objetivos para las terapias de melanoma

Abril 29, 2016 Admin Salud 0 4
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Los últimos indicios que sugieren posibles nuevas formas de tratar el melanoma provienen de una fuente inesperada: el pescado.

El pez cebra no sufrir una quemadura solar, pero puede tener cáncer de piel - al menos aquellos peces que fueron diseñadas para modelar el cáncer humano, a menudo mortal. Cuando Leonard Zon, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en el Hospital de Niños de Boston, ha desarrollado este modelo de melanoma hace cinco años, esperaba utilizar los peces pequeños a rayas para descubrir nuevos genes de melanoma o nuevos tratamientos para este tipo de tumor agresivo que se escapa constantemente tratamiento.

Ahora, el trabajo se describe en dos artículos que aparecen en el 24 de marzo 2011, de la revista Nature, ha hecho ambas cosas. Zon y sus colegas de varias instituciones utilizan el modelo de pez cebra para descubrir dos nuevas proteínas melanoma promotoras que podrían ser objetivos para la terapia. El primero, SETDB1, es una enzima que controla la actividad de otros genes. Nunca ha sido sospechoso de desempeñar un papel en el cáncer, pero una nueva investigación muestra que demasiado de él puede acelerar el melanoma.




En una segunda serie de experimentos, un equipo dirigido por Zon examinó embriones de pez cebra y se encontró que el cierre de una proteína implicada en el ADN conversión a ARN capaz de bloquear la formación de células madre que dan lugar a melanoma. Fomentar, esto se puede lograr con un fármaco de existe la artritis. La investigación también ha demostrado este fármaco funciona de forma aditiva con otro fármaco que se está evaluando en ensayos clínicos para el melanoma metastásico, lo que sugiere que esta combinación podría ser una opción viable para el tratamiento del melanoma humano.

El melanoma, aunque todavía es relativamente poco común, está aumentando en los Estados Unidos, que asciende a 68.000 nuevos casos y 8.700 muertes en 2009. La misión de conquistar el melanoma comienza con tratar de entender lo que convierte las células pigmentadas llamadas melanocitos malicioso. En 2002, los investigadores encontraron que alrededor del 80 por ciento de los melanomas humanos tienen una mutación en el gen BRAF que impulsa la proliferación de los melanocitos. Zon puso ese gen en el pez cebra, que también carecía de la gen supresor tumoral p53. Esto hizo que los melanocitos que normalmente pescado rayado de la moda se vuelven más oscuras, moteadas y con frecuencia cancerígenos. Pero los lunares benignos también pueden tener la mutación BRAF, así que mientras que usted puede comenzar el proceso, otros genes o vías deben conspirar para causar melanoma.

En el primer artículo en la revista Nature, Zon y sus 21 co-autores buscaron los otros genes en una región en el cromosoma humano 1, y encontraron 17 genes que se amplifican, o duplicado, en muestras de melanoma. Tener copias adicionales de un gen puede causar que las células a la sobreproducción de la proteína que codifica. Cuando la proteína es uno que promueve el crecimiento celular, demasiado de él puede desencadenar cáncer.

Para ver si uno de los genes duplicados encontrados melanoma acelerado en el pez cebra, Craig Ceol y Yariv Houvras, investigadores postdoctorales en el laboratorio de Zon, ha creado una mano genética vehículo, el MiniCoopR, que llevó a los 17 genes humanos uno por caso uno en el pez cebra melanoma- propensos.

El uso de "fuerza bruta" para analizar más de 2.100 tumores en peces de más de 3.000, los investigadores encontraron un solo gen, SETDB1, que aceleró el melanoma. ¿Apareció el cáncer en primer lugar, crecen más rápido, e invadir más profundamente en el músculo y la columna vertebral. Por el cribado 100 líneas celulares de melanoma humano, el equipo encontró que SETDB1 también fue regulada hasta en un 70 por ciento de los cánceres.

Extenso análisis mostró que SETDB1 biochemicial produce una enzima que regula la expresión génica epigenetically modificar portadores de ADN de la cromatina en la estructura del cromosoma. "Lo bueno es que las enzimas pueden ser inhibidas y que podría conducir a nuevas terapias", dice Zon. "Además, cuanto más SETDBI se amplificó, el peor cáncer, por lo que también podría potencialmente utilizar como marcador diagnóstico." En particular, SETDB1 también se expresa sobre-en tumores de ovario, mama e hígado.

Para el segundo documento, Zon y 19 coautores, incluyendo el investigador del HHMI Sean Morrison en la Universidad de Michigan, examinó los embriones de pez cebra que fueron genéticamente modificados para ser propensos a desarrollar melanoma. Los embriones parecía normal, pero mediante el análisis de su expresión génica, Richard White, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Zon, se encontraron con un conjunto de 127 genes que se expresan en mis-melanomas y que prevén que los peces recibirán melanoma.

En particular, estos genes son importantes para una célula de células madre/progenitoras especializada llamada la cresta neural embrionaria, que diferencia durante el desarrollo y dar lugar a melanocitos, los huesos faciales y tejidos conectivos. Blanca mostró que había más que los de las células normales en embriones melanoma propenso. "En esencia, estos peces tenían más células madre", Zon, dice, "que tal vez hace que el cáncer sea más agresivo".

Posteriormente, el equipo proyectó 2.000 productos químicos hasta que encuentre el que interrumpe el desarrollo de estas células de la cresta neural. "No teníamos idea de lo que hizo esta molécula", recuerda Zon, pero una base de datos sugiere que la molécula podría bloquear una enzima llamada DHODH o dihidroorotato deshidrogenasa. La base de datos también sugieren que un fármaco utilizado para tratar la droga la artritis reumatoide, la leflunomida, tendría el mismo efecto.

Los científicos descubrieron que DHODH, una enzima utilizada para producir uridina (una de las bases de ARN nucleico), está involucrado en la transcripción del ADN en ARN - un paso esencial antes de que la proteína codificada por el gen puede ser fabricado. "No podíamos imaginar cómo una enzima importante para cada célula podría ser importante para el melanoma humano o el desarrollo del linaje de la cresta neural", dice Zon. "Pero seguimos adelante con una serie de experimentos bastante increíbles líneas de células de pez cebra y de melanoma humano y encontramos que la leflunomida bloquea selectivamente elongación transcripcional en los genes de los melanocitos y la cresta neural. No sabemos por qué estos genes inhiben DHODH los detiene en sus pistas, pero que el cambio en la expresión cambia el destino de la célula. La celda no creo que sea la células de la cresta neural o un melanocito. La droga toma el melanocito-melanoma. "Pero otras células y tejidos se ve menos afectada por la droga.

Después de determinar que la leflunomida frenado el crecimiento de tumores en ratones transplantados con melanoma humano, grupo Zon combinado con un inhibidor de BRAF hecha por Plexxikon. Este fármaco se encuentra actualmente en ensayos clínicos finales para el melanoma metastásico. "En estos estudios, algunos tumores sólo se derriten. Pero por desgracia, el cáncer generalmente vuelve después de unos seis meses", dijo Zon. "Pensamos que la combinación de drogas, que se dirige a una mutación oncogénica específica, con leflunomida, que cambia el linaje celular, podríamos tener un efecto beneficioso."

Se tiene, al menos en ratones. En comparación con cada fármaco por separado, la combinación ha dado lugar a una marcada disminución en el melanoma, e incluso con dosis bajas de cada uno de los tumores de drogas se fue completamente en 40 por ciento de los ratones. Esta combinación de fármacos puede entrar en los ensayos clínicos humanos dentro de un año, y puede ser posible utilizar dosis más bajas de cada medicamento para reducir el riesgo de efectos secundarios y la resistencia.

Zon dijo que el pez cebra es el modelo ideal para hacer estudios sobre los mecanismos que vinculan la genómica y la bioquímica de entender cómo se producen los cánceres in vivo y la forma de prevenirlos. "Se necesita miles de animales, y que se necesita todo un sistema de mouse para hacer lo que puedes hacer con un par de peceras de 50 galones." Incluso los embriones de peces crecen fuera, a la que los investigadores pueden tirar cinco embriones en todos los pocillos de placas de 96 pocillos para detectar miles de productos químicos para descubrir fármacos candidatos.

Curiosamente, algunos de los genes que la leflunomida pausas son los controlados por myc, un oncogén conocido implicado en varios tipos de cáncer. Un trabajo reciente muestra que la elongación controles myc transcripción en células madre embrionarias, y el trabajo de pez cebra ahora pone de relieve la importancia de myc en el melanoma también. Al igual que con la SETDB1 descubrimiento, este descubrimiento puede tener relevancia para otros tipos de cáncer - y el depósito de pez cebra será el lugar ideal para descubrir.

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