El aumento constante aumento de las mutaciones del ADN mitocondrial causa cambios bruscos de la enfermedad

Junio 12, 2016 Admin Salud 0 12
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Nuevo trabajo de un científico detalles pioneras como cambios sutiles en la función mitocondrial puede causar una amplia gama de metabólica común y enfermedades degenerativas. Las mitocondrias son diminutas estructuras que producen energía dentro de nuestras células que contienen su propio ADN.

La nueva investigación demuestra que los pequeños cambios en la proporción de ADN mitocondrial mutante en miles normales de ADN mitocondrial dentro de cada celda pueden causar cambios bruscos en la expresión de varios genes en el ADN nuclear. Además, las diferentes proporciones de ADN mitocondrial mutante que causan la expresión del gen alterado nuclear corresponden a las mismas proporciones de mutaciones en el ADN mitocondrial que están asociados con la diabetes y el autismo; cerebro, corazón y enfermedad del músculo; o enfermedad infantil letal.

"Al mostrar que los cambios sutiles en la proporción de la misma mutación en el ADN mitocondrial de células puede conducir a una amplia gama de diferentes manifestaciones clínicas, estos hallazgos desafían el modelo tradicional de que una sola mutación causa una enfermedad única", dijo el líder del estudio, Douglas C . Wallace Ph.D., director del Centro de Medicina mitocondrial y epigenómico en el Hospital de Niños de Filadelfia. Y agregó: "La investigación proporciona información clave en la comprensión de la causa de las enfermedades metabólicas y neurodegenerativas, como la diabetes, el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, así como el envejecimiento humano."




"Los cambios discretos en la expresión génica en respuesta a los pequeños nucleares aumentos en los niveles de ADN mitocondrial mutante son similares a los cambios de fase que resultan de la adición de calor al hielo", dijo Wallace. "A medida que agrega calor, el hielo se convierte en agua y golpeó con más calor, el agua se convierte en vapor abruptamente." Aquí un cambio cuantitativo (una parte creciente de la mutación del ADN mitocondrial) se traduce en un cambio cualitativo (coordinar los cambios en la expresión génica con los cambios discretos nucleares en los síntomas clínicos).

El estudio de Wallace y sus colegas apareció en línea 03 de septiembre en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

Existente cientos o miles de copias fuera del núcleo de cada célula, las mitocondrias tienen su propio ADN, separado del ADN conocida dentro del núcleo de la célula. Aunque el ADN mitocondrial (ADNmt) tiene con mucho menos genes de ADN nuclear, el ADNmt intercambia señales con el ADN nuclear y está implicado en redes complejas de reacciones bioquímicas esenciales para la vida.

Wallace estudio se basa en su investigación de la mitocondria misterios por más de 40 años. En 1988, fue el primero en demostrar que las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden causar enfermedades humanas. Luego pasó a construir un cuerpo de investigación sobre los mecanismos por los que las mutaciones en el mtDNA contribuyen a la enfermedad es poco frecuente y común para detener la producción de energía del cuerpo.

En el estudio actual, el equipo de Wallace ha estudiado el impacto de un aumento constante de los niveles de una mutación patogénica en una base particular del ADN mitocondrial.

Los investigadores ya sabían que si el 10 al 30 por ciento del ADN mitocondrial de una persona tiene esta mutación, una persona tiene diabetes, ya veces el autismo. Los individuos con un nivel de mutaciones en el ADNmt de 50 a 90 por ciento tienen otras enfermedades multisistémicas, en particular, el síndrome MELAS, una condición seria que involucra a los impedimentos cerebro y los músculos. Por encima del nivel de 90 por ciento, los pacientes mueren durante la infancia.

En este estudio, llevado a cabo en células humanas cultivadas, Wallace y sus colegas analizaron las células con diferentes niveles de esta mutación de ADNmt patogénica para determinar los efectos sobre la expresión génica de la célula. Los investigadores midieron los cambios en la estructura y función celular, la expresión génica nuclear, y la producción de diferentes proteínas.

"Las mutaciones en las mitocondrias comprometen su capacidad de producir energía, las mitocondrias y transmitir señales de socorro para el núcleo de la célula", dijo Wallace. "Pero el núcleo puede responder sólo en un número limitado de formas." Tales respuestas pueden ocurrir en discretos, profundas consecuencias para los pacientes.

Los resultados pueden incluir condiciones comunes

Wallace argumenta que la importancia médica de esta investigación se extiende más allá de la provincia del trastorno relativamente raro típicamente clasificados como enfermedades mitocondriales. El perfil de expresión de genes - el patrón de actividad genética visto en el nivel donde las mutaciones de ADNmt desencadenan trastornos cerebrales - en los perfiles paralelos como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington. "Los resultados de este estudio proporcionan un fuerte apoyo a la idea de que las enfermedades metabólicas comunes como la diabetes y la obesidad, enfermedades del corazón y las enfermedades musculares y neurodegenerativas tienen bases en la escasez de la energía de las mitocondrias al mal funcionamiento", dijo Wallace. "Así que este concepto reúne a un grupo de enfermedades que antes se consideraban separados uno del otro."

Significativamente, Wallace añadió que la investigación se refiere también al envejecimiento. Debido a que las mutaciones mitocondriales se acumulan con la edad, disminuye la producción de energía mitocondrial, con efectos nocivos sobre el corazón, el cerebro y los sistemas biológicos relacionados que mantener la salud y la vida.

Los próximos pasos en la investigación, dice Wallace, son las encuestas lo diferentes enfermedades están asociadas con el tipo de fase abrupta cambia de grupo que se encuentra en la corriente de la célula estudio. Algunos de los cambios celulares, los patrones de los niveles de señalización y de la actividad de las proteínas presentes en la investigación actual podría convertirse en biomarcadores útiles en el estudio de las enfermedades y el desarrollo de fármacos. "Por ejemplo, una pantalla preclínico para potenciales fármacos que podrían revertir los perfiles de expresión génica cambios en las células del ADN mitocondrial mutante podría revelar nuevos tratamientos", agregó.

Wallace estudio refuerza los argumentos presentados en el curso de su carrera, que las mitocondrias juegan un central, en gran parte bajo-reconoció el papel en todas las enfermedades humanas comunes. Él ha sostenido durante mucho tiempo que un enfoque tradicional centrado en los órganos anatomía e individuales biomédicas no proporciona los conocimientos generados por la bioenergética enfocados enfoque de la biología de sistemas.

Cambio de paradigma Hipótesis Wallace siguen siendo controvertidas en el campo de la biomedicina. Este último estudio, dice, implica que la complejidad de las enfermedades comunes se basa en la falta de conexión entre la variación lineal de manera continua en las mutaciones del ADNmt y, cambios de fase abruptos discontinuos en consecuencias nucleares de expresión génica. Aunque sus argumentos generales sobre el papel de la mitocondria sostienen una aceptación más amplia, los resultados reales pueden proporcionar, herramientas versátiles útiles para la comprensión y el tratamiento de la enfermedad.

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