El crecimiento celular y la muerte controlada por Casa Camino En Linfoma Cáncer

Abril 9, 2016 Admin Salud 0 8
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Una nueva investigación de la Universidad Rockefeller, publicado esta semana en la edición en línea de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, ayuda a explicar por qué algunas personas no responden a la quimioterapia y ofrece una posible solución.

El estudio muestra que el cultivo de células en un tipo de linfoma, moléculas que participan en la NF-kappa B (NF-kB) vía de señalización - responsable de empujar las células a crecer sin control - también controlar la función de la proteína supresora de tumores p53 que función está demoliendo esas células dañinas. Las mismas interacciones podrían caracterizar otros tipos de cáncer, según los investigadores.

La mayoría de destino quimioterapia lo se pensaba que era un "camino" discreta responsable de la destrucción de las células, tales como p53, pero si se gestionan estas proteínas - incluso protegido - por otras moléculas clave que promueven el cáncer, la quimioterapia no funciona .




En lugar de ello, los investigadores dicen que puede ser posible para hacer frente a uno o ambos genes han descubierto que ambas vías moleculares de conexión, tales como las intersecciones que une dos caminos juntos en diferentes puntos.

"Ahora que sabemos que la proliferación camino puede atascar el camino del suicidio p53, que puede ser capaz de bloquear las secciones específicas de esas vías", dice el investigador principal, Archontoula Stoffel, Ph.D., profesor asistente de investigación en la Universidad de Rockefeller .

El bloqueo de sólo piezas seleccionadas de estas vías será importante, Stoffel dice, debido a que el NF-kappa B desempeña un papel clave en las respuestas inmunes e inflamatorias normales en el cuerpo, aunque también está vinculada a una creciente lista de tipos de cáncer. "No se puede desactivar NF-kB sin causar problemas sistémicos, así que tenemos que encontrar la manera de desarmar a sus propiedades cancerígenas por la vía de señalización, mientras que el mantenimiento de sus funciones de gran utilidad", dice. "Este estudio puede ayudar."

El estudio también es importante porque presenta la primera descripción molecular de un cáncer causado por bacterias, y luego "representa un modelo de sistema como el medio ambiente y la genética puede conducir al cáncer", afirma Stoffel.

Stoffel estudió un tipo de linfoma no Hodgkin llamado MALT (MALT), que consiste en tumores que se originan en el crecimiento canceroso de las células inmunes. Linfoma MALT ocurre con mayor frecuencia en el estómago y por lo general ocurre cuando los linfocitos B responden a la inflamación causada por la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori). La infección por esta bacteria es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico, el segundo cáncer más común en el mundo.

En algunas personas con la infección por H. pylori crónica, las células inmunes que responden a la infección adquieren cambios genéticos, llamados translocaciones cromosómicas, que producen el linfoma MALT. La translocación más común ocurre cuando un gen (el inhibidor de la apoptosis 2 gen, o API2) en el cromosoma 11 se rompe por la mitad y se mueve hacia un gen ruta similar (MALT1) en el cromosoma 18. La proteína ayuda a MALT1 activar NF-kB en las células inmunes.

Cuando dicha transferencia tiene lugar, se forma un nuevo gen quimérico, que produce una nueva proteína de fusión tiene funciones únicas. Esta proteína de fusión se ofreció a los investigadores una manera "para averiguar la relación entre dos grandes vías involucradas en el desarrollo del cáncer", dice Stoffel.

Los investigadores descubrieron por primera vez los actos proteína de fusión como un oncogén, o el gen causante de cáncer, capaces de promover el crecimiento de células ilimitadas. Para identificar la ruta implicada en esta capacidad de crecer continuamente, estudiaron las células para el análisis de la expresión génica y microchip encontraron más de 80 por ciento de los genes están involucrados en la regulación de la proliferación y "se sabe están involucrados en NF -kb respuesta inmune ", dice Stoffel. "Esto tiene sentido debido a que el linfoma es un cáncer del sistema inmune y la activación anormal de NF-kB, que normalmente está involucrado en la creación de una respuesta inmune, lo que lleva a la proliferación anormal."

Pero los científicos también han descubierto cinco genes que dicen se sepa que están involucrados en un proceso de suicidio celular llamado apoptosis, pero que nunca habían sido descritas como los genes asociados con la NF-kB.

Comprobación con bases de datos de productos de genes, los investigadores encontraron que tres de los cinco genes se ha demostrado que bloquear la función de la proteína p53.

"Eso nos sorprendió", dice Stoffel. "Empezamos a pensar que tal vez las proteínas de fusión funcionan en un sentido bilateral, mediante la activación de NF-kB y la inhibición de p53. Se han propuesto en la investigación anterior que estas vías podrían estar relacionados, pero nadie vimos que en un modelo de cáncer ".

Para comprobar si las proteínas de fusión p53 inhibieron, Stoffel expuesto las células a la radiación ultravioleta (UV). "Y" bien conocido que la radiación UV estimula la actividad de p53, que luego mata las células dañadas. Pero estas células no mueren. Eso significaba algo estaba controlando la acción de p53. "

El equipo ahora tenía que determinar si esta resistencia a la muerte celular dependía de activación de la vía NF-kB, de modo que las células tratadas con moléculas que sabía que bloquear NF-kB.

Luego expusieron las células transfectadas - aquellos en los que NF-kB se inhibió - a la radiación UV. Si las células muertas, que significaban p53 fue el control de "libre" de NF-kB y podrían matar a las células dañadas. Si las células no están muertos, no fue inhibida por p53 a través de NK-kB.

Efectivamente, las células muertas, lo que lleva al equipo a la conclusión de que las proteínas de fusión promueven el desarrollo del cáncer está impulsando el crecimiento celular a través de la activación de NF-kB, que, a su vez, reprimida p53, inhibiendo la muerte celular.

Además, los investigadores encontraron cuando NF-kB se bloquea, las células también perdieron sus ventajas proliferativas. "Esto significaba tanto la proliferación y las células anti-apoptóticos potenciales también dependía de NF-kB," dice Stoffel.

"El NF-kB, que es el sello distintivo de todas las respuestas inmunes, dice que las células crezcan, y la activación anormal de esta vía conduce a la proliferación anormal y el cáncer", dice Stoffel. "Si esta vía también inhibe p53, que normalmente ayuda a las células claras que están dañados, por lo que no puede eliminar estas células."

Estos resultados sugieren varias maneras para inhibir la ruta de NF-kB para el control de cáncer, dice. "Muchas personas están ahora tratando de noquear a NF-kB, sino que produce efectos sistémicos en pacientes ya que esta vía desempeña un papel tan importante en las células normales. Es la enfermedad activa, pero también deben estar intactos para las respuestas inmunes e inflamatorias normales ", dice.

Ahora bien, puede ser posible identificar moléculas que son regulados "aguas abajo" de NF-kB en diferentes sitios de cáncer que podrían ser inhibidos por un nuevo medicamento, dice. Ante este nuevo modelo de desarrollo del cáncer, afectando en esta vía puede trabajar para activar los genes supresores de tumores que habían sido inhibidos, dice Stoffel.

El estudio fue financiado por la Fundación de Investigación del linfoma y el Robert y Cancer Fund Heilbrunn Harriet.

Los co-autores incluyen Arnold J. Levine, Ph.D., ex presidente de la Universidad Rockefeller, que se encuentra ahora en el Instituto de Estudios Avanzados de Princeton, Nueva Jersey, y la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey; Mira Chaurushiya, ex entrenador de la Universidad Rockefeller; y Bhuvanesh Singh, MD, en el Sloan-Kettering Cancer Center Memorial.

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