El desarrollo del sistema inmune asociados con la leucemia: defensas contra la infección puede ser debilidades que causan cáncer

Mayo 15, 2016 Admin Salud 0 5
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Los investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute y el Instituto de Investigación del Cáncer han descubierto que un mecanismo celular que combate las infecciones es una fuerza impulsora para un tipo de leucemia infantil. En estos pacientes, un grupo de proteínas que normalmente producen anticuerpos enloquecidos, causando reordenamientos de ADN en los genes implicados en el desarrollo del cáncer, lo que conduce a la leucemia.

Los científicos han descubierto una firma genética que implica un mecanismo clave en el sistema inmune como una fuerza impulsora para un tipo de leucemia infantil.

La leucemia linfoblástica aguda, o ALL es la forma más común de leucemia infantil. Un factor clave para la conducción de este leucemia uno de cada cuatro pacientes con ALL es una mutación que hace que dos de sus genes, ETV6 y RUNX1, para fundir juntos. Esta alteración genómica se produce antes del nacimiento, dando el inicio de la enfermedad. Sin embargo, el gen de fusión puede causar cáncer; requiere mutaciones adicionales antes de que los síntomas de la leucemia pueden evolucionar plenamente y oportuna.




El nuevo estudio para explorar cómo este proceso se produce se llevó a cabo por investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute y el Instituto de Investigación del Cáncer en Londres, con la financiación del Fondo Kay Kendall de la leucemia, la leucemia y el linfoma de Investigación y el Wellcome Trust.

Proteínas RAG reorganizar el genoma de las células inmunes normales para generar la diversidad de anticuerpos. En todos los pacientes con el gen de fusión, el equipo demostró que estas proteínas también pueden reorganizar el ADN de los genes implicados en el cáncer, lo que lleva al desarrollo de la leucemia.

"Por primera vez, vemos los eventos combinados que están impulsando esta enfermedad curable pero muy devastadores", dice Elli Papaemmanuil, primer autor del Wellcome Trust Sanger Institute. "Ahora tenemos una mejor comprensión de la historia natural de esta enfermedad y los eventos críticos de la fusión ETV6-RUNX1 adquisición secuencial inicial de RAG mediada genoma alteraciones que finalmente resultan en esta leucemia infantil."

El equipo de secuenciado los genomas de todos los 57 pacientes con el gen de fusión y se encontró que reordenación genómica y, especialmente, supresiones de segmentos de ADN eran el conductor predominante de cáncer. Todas las muestras mostraron evidencia de eventos que involucran proteínas RAG.

Proteínas RAG utilizando una única secuencia de letras de ADN como una señal para los dirigen a las regiones de los anticuerpos. El equipo encontró que los restos de esta secuencia única yacían cerca de más de 50 por ciento de los reordenamientos genéticos del cáncer de la conducción. Es importante destacar que este proceso a menudo resultaba en la pérdida de más genes necesarios para el control del desarrollo normal de las células inmunes.

Es la eliminación de estos genes, en combinación con el gen de fusión, lo que lleva a la leucemia. Esta firma genética que afecta conecta las proteínas trapo en la inestabilidad genómica no se encuentra en otros cánceres comunes, tales como el de mama, páncreas y próstata, o de otros tipos de leucemia.

"A medida que nos pide más y más genomas del cáncer, estamos entendiendo cada vez más los procesos de cambio que son la base de la evolución del cáncer", dice el Dr. Peter Campbell, co-autor del Wellcome Trust Sanger Institute. "En este leucemia infantil, vemos que el proceso que se requiere para producir anticuerpos normales es cooptado por las células de la leucemia de knock-out otros genes con especificidad sin precedentes."

Para comprender mejor los eventos genéticos que llevaron al desarrollo de este tipo de cáncer, el equipo utilizó la genómica unicelulares, un estado-of-the-art técnica que se ve en el ADN de una sola célula. Usando muestras de dos pacientes, que fueron capaces de demostrar que el proceso carcinogénico se produce muchas veces y los resultados en una diversificación continua de la leucemia.

"Puede parecer sorprendente que la evolución debería haber proporcionado un mecanismo para diversificar anticuerpos que pueden dañar colateralmente genes que luego contribuyen al cáncer", dijo el profesor Mel Greaves, co-autor del estudio realizado por el Instituto de Investigación del Cáncer Londres, "Pero esto sólo sucede porque el gen de fusión (ETV6-RUNX1) que inicia 'trampas' enfermedad de células en una ventana normal desarrollo de las células muy transitorio en el que las enzimas son GAR activa, las burlas de su especificidad imperfecta ".

El equipo ahora estudiará cómo la inestabilidad genómica RAG mediada por células maduras con gen de fusión ETV6-RUNX1 y cuál es el papel de este proceso en los pacientes que recaen.

"Cuanto más entendamos los eventos genéticos que subyacen en la leucemia y otros tipos de cáncer, mejor equipados estaremos para desarrollar mejores diagnósticos y la terapia dirigida para los pacientes con esta enfermedad", añade el Dr. Campbell.

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