El mal funcionamiento de genes asociados con la enfermedad de Lou Gehrig conduce a la muerte de las células nerviosas en ratones

Mayo 2, 2015 Admin Salud 0 167
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En un estudio publicado en el Journal of Clinical Investigation, un equipo dirigido por Virginia M.-Y. Lee, PhD, director del Centro Penn para la investigación de enfermedades neurodegenerativas, describe la primera evidencia directa de cómo muta TDP-43 puede provocar que las neuronas mueren. Aunque normalmente se encuentran en el núcleo donde regula la expresión de genes, TDP-43 fue descubierto en el año 2006 como la principal proteína de la enfermedad en la ELA y FTLD por el equipo de Penn dirigida por Lee y John Q. Trojanowski, MD, PhD, Director el Instituto de Envejecimiento en la Penn. Este descubrimiento ha transformado la investigación sobre la ELA y FTLD vinculándolos con la misma enfermedad de la proteína.

"El descubrimiento de TDP-43 como el vínculo entre los mecanismos patológicos de la degeneración del sistema nervioso tanto ELA y FTLD abrió nuevas oportunidades para el descubrimiento y desarrollo de biomarcadores para estos trastornos de drogas", dice Lee. "Un modelo animal de la enfermedad-43 mediada por TDP similar a ALS y FTLD acelerará estos esfuerzos."




En el caso de TDP-43, las neuronas pueden morir por dos razones: una, las manchas son tóxicos para las neuronas, o dos cuando TDP-43 se une en grupos fuera del núcleo, agota la célula de TDP funcionamiento normal - 43. Normalmente una célula regula la cantidad exacta de TDP-43 en sí mismo - demasiado malo y muy poco también es malo. La pérdida de la función de TDP-43 es importante en la regulación de la enfermedad, ya que regula la expresión génica.

Para determinar los efectos de TDP-43 fuera de lugar en la viabilidad de las neuronas, los investigadores hicieron ratones transgénicos que expresan mutado TDP-43 humana en el citoplasma y los compararon con ratones que expresan TDP-43 humana normal en el núcleo de las células nerviosas. Expresión de un ser humano TDP-43 condujo a la pérdida de neuronas en las regiones del cerebro anterior vulnerables; degeneración parte de la sección de la médula espinal; y espasmos musculares en ratones. Estos efectos recapitulan los aspectos clave de FTLD y un subtipo de ALS conocidos como la esclerosis lateral primaria.

El estudio mostró que la JCI una dramática pérdida de la función causa la muerte de las células nerviosas, se elimina porque ratón normal TDP-43 cuando humanos mutados TDP-43 genes se ponen en ratones. Dado que las células regulan la cantidad exacta de TDP-43, la sobre-expresión de la proteína TDP-43 humana impide la TDP-43 de ratón funcione normalmente. Lee y sus colegas creen que este efecto conduce a la muerte de neuronas en lugar de parches de TDP-43, porque estos grupos eran raros en las células de ratón observados en este estudio. Lee dice que aún no está claro por qué matas eran raros en este modelo de ratón, cuando son tan prevalentes en la post-mortem del tejido cerebral humano de los pacientes con ELA y FTLD.

La neurodegeneración en las neuronas de ratón que expresan TDP-43 - tanto las versiones humanas normales y mutadas - fue acompañada por una regulación a la baja dramática de los TDP-43 ratones proteínas nacemos. Lo que es más, los ratones que expresan el TDP-43 humana mutada mostraron profundos cambios en la expresión génica en las neuronas de la corteza cerebral.

Los resultados sugieren que perturben el normal de TDP-43 en los resultados de núcleo celular en la pérdida de TDP-43 de función de genes y las vías de regulación normales, culminando con la degeneración de las neuronas afectadas.

Los próximos pasos, dicen los investigadores, estarán en busca de los genes específicos que son regulados por TDP-43 y cómo mRNA de empalme está involucrado de manera que la regulación anormal de estos genes puede ser corregido.

Al mismo tiempo, Lee señaló: "Vamos a lanzar los estudios de nuevas estrategias para prevenir la TDP-43 mediada por degeneración del sistema nervioso usando este modelo de ratón de la ELA y FTLD."

El estudio fue financiado en parte por fondos de los Institutos Nacionales de Salud.

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