El papel esencial de proteínas para reparar las células dañadas Revealed

Abril 30, 2016 Admin Salud 0 21
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"La mayoría de las proteínas implicadas en la respuesta al daño del ADN que puede causar cáncer o ayudar a detectar los daños y advertir al resto de la célula, o ayudar a reparar el daño", dice David O. Ferguson, MD , Ph.D., autor principal del estudio. Ferguson es profesor asistente de patología en la Escuela de Medicina de la UM y miembro del Centro Integral del Cáncer de la UM.

Investigaciones anteriores han demostrado que la proteína, Mre11, funcionó como un "portero" que señala la lesión a la célula y prevenir la proliferación de las células dañadas. Ahora, Ferguson y sus colegas descubrieron que en los mamíferos, una función de la proteína Mre11 también sirve como un "guardián" de la reparación del ADN.




Sus hallazgos, publicados en la revista Cell, podrían tener implicaciones importantes para el tratamiento de cáncer, lo que permite un día oncólogos para predecir la sensibilidad de un tumor a la radiación y otras terapias, haciéndolo más vulnerable al tratamiento.

En circunstancias normales, las células del cuerpo crecen, se dividen y finalmente mueren. Cuando algo daña el ADN de una célula sana - tales como la radiación o la exposición a una toxina - a múltiples entra complejas para reparar la falla y activar otros procesos celulares fundamentales.

El complejo MRN, compuesto de proteínas MRE11, Rad50 y NBS1, detecta el daño del ADN, conocido como rupturas de doble hebra, dentro de la célula. El complejo luego transmite esa información a una enzima llamada ATM (ataxia telangiectasia mutada) kinasa de control.

La quinasa ATM controla la respuesta de la célula a roturas de cadena doble, y retrasa el crecimiento celular para dar las oportunidades de células para reparar ellos, dice Ferguson.

Cuando el complejo MRN no funciona correctamente, heredado enfermedades neurológicas humanas, tales como el síndrome de ataxia-telangiectasia como y Síndrome de Nijmegen, resultado. Ambos cuentan con mutaciones MRN y predisponen significativamente a una persona a la inmunodeficiencia y cáncer.

Lo Ferguson y sus colegas descubrieron es que MRE11 no sólo percibe y comunica el daño, sino también las reparaciones de ADN doble filamento se rompe por actuando como nucleasa, una enzima que modifica y procesa los extremos rotos del ADN.

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Los investigadores generaron modelos de ratones para examinar la función exacta de Mre11 en el complejo MRN. Están diseñados dos cepas de ratones, uno en el que Mre11 fue apagado por completo, y una en la que se llevó a cabo un solo cambio de aminoácidos.

Lo que sorprendió a los investigadores fue que la mayor parte de hacer el cambio de un solo aminoácido en Mre11 causó consecuencias serias cuando eliminaron todo el complejo MRN.

Sacar el aminoácido en Mre11 responsable de la actividad nucleasa causó la ratones para desarrollar defectos de crecimiento, anomalías cromosómicas y la sensibilidad a agentes que dañan el ADN. Por lo tanto, los investigadores podrían decir que la nucleasa, o la reparación, la actividad de Mre11 demuestra crítica para la función y la estabilidad del material genético del organismo MRN.

"En primer lugar, las señales MRE11 a la célula mediante la activación de la quinasa, sino que también actúa en la reparación de doble filamento se rompe a través de las funciones de nucleasa. Por lo tanto, impide que los dos pasos individuales que conducen al cáncer", dice Ferguson.

Implicaciones

La obra, titulada "Cell Ingeniería virtuoso" en un artículo de la célula de previsualización, especialmente prometedor para la identificación de mutaciones asociadas con muchos tipos de cáncer.

"Lo que está surgiendo en la literatura de estudios de cribado a gran escala de los tumores humanos es que Mre11 puede frecuentemente mutado en algunos tipos de cáncer", dice Ferguson.

"Esto puede tener implicaciones para el diagnóstico porque los tumores asociados a mutaciones diferentes pueden tener diferentes pronósticos y responder a diferentes terapias", dice. En particular, las mutaciones en Mre11 pueden proporcionar como sensibles o resistentes a un tumor particular, será tratamientos con agentes que dañan el ADN.

"El hecho de que ahora nos hemos separado las funciones de reparación del ADN de las funciones de los puestos de control significa que puede haber identificado un objetivo que puede sensibilizar a los tumores a la radiación y los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer."

Otros autores de la UM son primer autor Jeffrey Buis, Yipin Wu, Jennifer Leddon, Gerwin Westfield, Mark Eckersdorff y JoAnn M. Sekiguchi.

Los fondos para la investigación provino de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación para la Investigación del Cáncer Sidney Kimmel y el Centro de Cáncer de Michigan Apoyo Grant y Munn Dotación.

Referencia:. Cell, Vol 135, Issue 1, pp. 85-96

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