En el camino evolutivo de las moléculas que causan la enfermedad de Lou Gehrig

Mayo 3, 2016 Admin Salud 0 4
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Lo que se hizo una investigación científica para el Dr. Hugo Bellen y sus colegas en el Colegio Baylor de Medicina en Houston comenzó con el intento de definir la función de una proteína que juega un papel en el sistema nervioso.

Esto llevó a trabajar con proteínas similares en las células nerviosas de gusanos, moscas de la fruta, y las personas y culminó con importantes pistas acerca de lo que va mal en los nervios y los músculos de las personas con esclerosis lateral amiotrófica (mejor conocida como ELA o Lou enfermedad de Gehrig), dijo Bellen, profesor de genética humana y molecular en BCM.

En un informe publicado en la edición actual de la revista Cell, su equipo y el del doctor Michael Miller, de la Universidad de Alabama en Birmingham muestran cómo una sola mutación en la forma humana de la B proteína VAMP-Asociado (VAPB) contribuye a los nervios de descomposición y los músculos en las moscas y gusanos, similares a la ELA en los seres humanos.




La historia comienza en realidad hace unos 500 años, cuando un inmigrante portugués en Brasil traer un huésped no invitado - una mutación en el gen de la VAPB. Esa mutación conduce a una forma rara de ALS heredado que ha sido identificado hasta ahora alrededor de 200 personas. La ELA es una enfermedad devastadora que se inicia en la mediana edad y afecta a los nervios y los músculos, la destrucción de la capacidad del individuo para moverse, hablar, tragar y respirar, eventualmente matando a la persona que lo tiene. Hay alrededor de 30.000 personas con ELA en los EE.UU. solamente. Afecta a personas de todos los grupos étnicos de todo el mundo.

Trabajar en Drosophila o moscas de la fruta, Bellen y sus colegas encontraron que cuando el gen equivalente mosca VAPB llamado VAP33 faltante, las terminaciones nerviosas son anormales, lo que sugiere que en su forma normal, la proteína asociada a VAP33 es importante en la unión entre nervios y músculos.

Luego el Dr. Mayana Zatz, profesor de la Universidad de Sao Paulo, encontró varias grandes familias brasileñas con una mutación genética o defecto VAPB que llevó a la SLA. (Hay mutaciones en otros genes que causan ALS también). En ese momento, un becario postdoctoral en el laboratorio Bellen, el Dr. Hiroshi Tsuda, se hizo cargo.

Uno de los dominios VAPB es similar a una proteína en C. elegans proteína de esperma llamado principal (MSP). MSP juega un papel importante en la preparación del gusano hermafrodita para reproducirse. De hecho, actúa como una hormona. Tsuda denominó la parte de la proteína que se parecía importante dominio MSP esperma VAP33 proteína en su honor.

A continuación, descubrieron que de alguna manera el dominio de MSP VAPB se secretó y se distribuyó en la sangre por todo el cuerpo.

"La proteína se escinde, secretada y funciona como una hormona," dijo Bellen.

En colaboración con el equipo de Miller en la UAB, se encontraron con que MSP realmente une a los receptores efrinas, regulando su papel en las células nerviosas y musculares. (Receptores de Ephrin afectan a las interacciones de células, mediando cuando las células se adhieren a o se repelen entre sí como en la agrupación de receptores específicos en las neuronas y las células musculares).

El trabajo de los científicos indica que la forma mutada de la proteína humana VAPB acumula en el citoplasma de la célula. A medida que más y más anormales de proteína se acumula, tanto la proteína normal y anormal (mutante VAPB) permanece atrapado en el citoplasma de la célula. Esto evita que se secreta el dominio MSP, lo que significa que el cuerpo ya no tiene su acción hormonal. La acumulación también impide el plegamiento correcto de las proteínas, que puede ser tóxico para las neuronas.

Bellen y sus colegas encontraron que la forma mutante de la proteína tiene dos efectos. Uno de ellos, hace que la respuesta de las proteínas explicó que en última instancia es perjudicial para las neuronas y puede afectar la función motora. En segundo lugar, conduce a la secreción reducida de MSP y una pérdida de la señal mediada por los receptores de efrina. Ellos creen que estos dos problemas trabajan juntos para producir algunas de las características clave de la ELA.

Otros que participaron en este trabajo incluyen Chao Tong, Yong Qi Lin, Kriti Mohan, Claire Haueter, Anthony Zoghbi, Yadollah Harati y Justin Kwan, todos BCM, y Sung Min Han y Youfeng Yang, de la Universidad de Alabama en Birmingham.

La financiación de este trabajo provino del Retraso Mental y del Desarrollo Centro de Investigación Discapacidad en BCM, de la Sociedad Americana del Cáncer, el Instituto Médico Howard Hughes y George y Ronya Kozmetsky.

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