En la biología de sistemas in vivo: El uso de modelos informáticos, biólogos de sistemas pueden predecir el complejo comportamiento de las células en animales vivos

Junio 10, 2016 Admin Salud 0 3
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Los sistemas biológicos, incluyendo las células, tejidos y órganos pueden funcionar adecuadamente sólo si las partes están trabajando en armonía. Estos sistemas están a menudo desalentadores complejo: Dentro de una sola célula, miles de proteínas interactúan entre sí para determinar cómo la célula va a desarrollar y responder a su medio ambiente.

Para entender esta gran complejidad, un número creciente de biólogos y bioingenieros están recurriendo a modelos computacionales. Este enfoque, conocido como la biología de sistemas, ha sido utilizado con éxito para modelar el comportamiento de las células cultivadas en placas de laboratorio. Sin embargo, hasta ahora, nadie ha utilizado para modelar el comportamiento de las células en un animal vivo.

En el 22 de marzo la edición en línea de la revista Science Signaling, los investigadores del MIT y el Hospital General de Massachusetts informan que han creado un nuevo modelo de cálculo que describe cómo las células intestinales en ratones responden a una sustancia química natural llamada factor de necrosis tumoral (TNF ).




El trabajo demuestra que la biología de sistemas ofrece una manera de conseguir una manija en la complejidad de los sistemas vivos y plantea la posibilidad de que pudiera ser utilizada para modelar el cáncer y otras enfermedades complejas, dice Douglas Lauffenburger, jefe del Departamento de Ingeniería Biológica y en su último año MIT autor principal del artículo.

"No es probable para explicar la mayoría de las enfermedades en términos de una deficiencia o alteración molecular genética", dice Lauffenburger. "Usted tiene que entender cómo los componentes moleculares, trabajando en conjunto, dan lugar a que las células y los tejidos que forman -. O su correcta"

Complejidad biológica

La biología de sistemas, un campo que ha crecido sustancialmente en los últimos 10 años, se centra en el análisis de cómo los componentes de un sistema biológico interactúan para producir el comportamiento de un sistema de este tipo - por ejemplo, muchas proteínas que interactúan entre sí dentro de una célula responde a hormonas u otros estímulos externos.

"La belleza de la biología de sistemas es que ignora la complejidad biológica de lo que está pasando", dice Kevin Haigis, profesor asistente de patología en MGH y Harvard Medical School y autor principal del artículo de Science Signaling.

"Los biólogos están capacitados para ser reduccionistas", añade Haigis, que era un asociado postdoctoral en el MIT antes de trasladarse a MGH. "No creo que la gente ha podido darse cuenta de la complejidad de cómo la biología, pero la gente está capacitado para tratar de reducir la complejidad para hacer las cosas más comprensible."

En contraste, el enfoque de biología de sistemas intenta adquirir tal complejidad a través del modelado por ordenador de muchas variables. Las entradas al modelo sería la cantidad de ciertas proteínas que se encuentran dentro de las células, y da salida a las células resultantes serían comportamientos - por ejemplo, en crecimiento, el suicidio o secretar hormonas.

Mientras que en el MIT, Haigis trabajó en el laboratorio de Tyler Jacks, director del Instituto David H. Koch Integrativa de Investigación del Cáncer en el MIT, estudiando el papel de los genes en el ratón Ras cáncer de colon. Colaboró ​​con Lauffenburger y otros para modelo de comportamiento computacionalmente Ras en cultivo celular.

Después Haigis trasladó a MGH, él y Lauffenburger decidió interponer el presente enfoque computacional para estudiar los animales que viven porque creían que los estudios realizados en células cultivadas podían faltar algunos de los factores críticos que entran en juego en los sistemas vivos, tales como la ubicación de una célula dentro de un tejido vivo y la influencia de las células circundantes.

Inflamación

En el nuevo estudio, los investigadores han abordado las complejas interacciones que producen inflamación en el ratón. El intestino contiene muchos tipos de células, pero se centró en células epiteliales (que bordean el tubo intestinal) y su respuesta a TNF.

El trabajo previo ha demostrado que el TNF juega un papel central en la inflamación intestinal, y hace que uno de los dos posibles respuestas en las células epiteliales intestinales: la muerte celular o proliferación celular. La inflamación crónica puede conducir a la enfermedad inflamatoria intestinal y potencialmente cáncer.

En este estudio, los investigadores obtuvieron la información que necesitaban para desarrollar su modelo computacional mediante el tratamiento de los ratones normales con TNF, a continuación, determinar si las células proliferaron o la muerte. Ellos encontraron que el destino celular depende de la posición de las células en el intestino - células proliferaron íleon, mientras que aquellos en el duodeno murieron.

El resultado multifacética probablemente no habría sido visto en un plato de laboratorio. "En el cultivo de células, se habría conseguido uno o el otro", dice Lauffenburger.

También relacionado con diferentes resultados con las actividades de más de una docena de proteínas que se encuentran en las células, lo que les permite determinar cómo los resultados dependían de combinación cuantitativa de las principales vías de señalización, y también para predecir cómo el resultados se verían afectados por un tratamiento farmacológico. Los investigadores entonces probaron las predicciones del modelo en una cohorte adicional de los ratones, y encontraron que eran exactos.

Modelado de Enfermedades

Jason Papin, profesor asistente de ingeniería biomédica en la Universidad de Virginia, dice que el mayor logro del equipo está demostrando que la biología de sistemas de modelado puede hacerse en animales vivos (in vivo). "Uno siempre quiere ir a un ambiente en vivo, si es posible, pero es técnicamente más difícil", dice Papin, que no participó en esta investigación.

Los investigadores están ahora tratando de entender con mayor detalle los factores que influyen en las células de las células intestinales de comportarse como lo hacen. También están estudiando cómo las mutaciones genéticas pueden alterar las respuestas de células ".

También planean comenzar un estudio de enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer. El cáncer es otra enfermedad que se presta a este tipo de modelado, dice Jack, quien no fue parte de este estudio. El cáncer es una enfermedad muy compleja que por lo general implica un desequilibrio de muchas vías de señalización celular implicadas en la división celular, la reparación del ADN y la respuesta al estrés.

"Esperamos que nuestra capacidad para predecir que se dirige, que medicamentos y en qué pacientes reunir en el contexto del tratamiento del cáncer requiere una comprensión más profunda de las vías de señalización complejos que existen en el cáncer", dice Jack. "Este enfoque nos ayudará a llegar allí."

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