Enzyme acelera la clonación maligna de las células madre en la leucemia mieloide crónica

Mayo 12, 2016 Admin Salud 0 1
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Los resultados se publican en el 24 de diciembre la primera edición en línea de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).

A pesar de la aparición de nuevas terapias, tales como inhibidores de tirosina quinasas, CML y otras leucemias siguen siendo problemáticas debido a que algunas células madre de cáncer evitar la destrucción y, finalmente, se regeneran, un proceso conocido como de células madre de auto-renovación puede conducir a un retorno y la propagación (metástasis) de la enfermedad.




En el artículo de PNAS, investigador principal Catriona Jamieson HM, MD, PhD, profesor asociado de medicina de la Universidad de California en San Diego, con sus colegas en los Estados Unidos, Canadá e Italia, informan que la inflamación - de largo asociado con el desarrollo de cáncer - los aumentos la actividad de una enzima llamada adenosina desaminasa o ADAR1.

Expresado durante la embriogénesis para ayudar al desarrollo de las células sanguíneas, ADAR1 luego se apaga y se activa por infecciones virales que protege a las células madre hematopoyéticas normales de los ataques. En la leucemia de células madre, sin embargo, la sobreexpresión de ADAR1 mejora ARN missplicing, lo que conduce a un aumento de la auto-renovación y la resistencia terapéutico de las células madre malignas.

Los resultados se basan en estudios anteriores de Jamieson y otros que aclaran los efectos de ARN missplicing e inestabilidad. "La gente suele pensar la inestabilidad del ADN en el cáncer, pero en este caso, es cómo se cambian las enzimas de ARN que realmente importa en términos de generación de células madre del cáncer y de la resistencia a la terapia convencional."

La edición de ARN proceso descrito, que se produce en el contexto de otras secuencias específicas primates y humanos, también hace hincapié en la importancia de abordar la inflamación como "un factor clave de la reincidencia del cáncer y la resistencia a la terapia", dijo Jamieson. También presenta un nuevo objetivo para futuras terapias.

"ADAR1 es una enzima que podemos ser capaces de centrarse específicamente con un inhibidor de molécula pequeña, un enfoque que ya hemos utilizado con eficacia con otros inhibidores", dijo Jamieson. "Si podemos bloquear la capacidad de las células madre para usar leucemia ADAR1, si podemos romper ese camino, tal vez podamos poner las células madre de nuevo en el camino correcto y detener el clon maligno."

CML es un cáncer iniciado por un gen mutante llamado BCR-ABL en las células madre de la sangre que forman lo que conduce a una expansión de las células blancas de la sangre y sus precursores. Y 'típicamente de crecimiento lento y, a menudo no se diagnostican hasta que sus etapas posteriores, cuando no puede haber un aumento dramático repentino en las células malignas, conocidas como crisis blástica. La edad promedio de diagnóstico es de 66 años; incidencia de la enfermedad aumenta con la edad. Pese a sus avances en los fármacos inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL, la mayoría de los pacientes recaen cuando se detiene la terapia, en parte debido a la resistencia de las células madre del cáncer dormidas. Este trabajo sugiere un nuevo mecanismo para superar la resistencia de las células madre de cáncer a la terapia que puede prevenir la recaída y la progresión.

La prevalencia estimada de la LMC en los EE.UU. es de 70.000 personas con la enfermedad, diseñado para incrementar de manera constante a alrededor de 181.000 en 2050. LMC es iniciada por el gen BCR-ABL mutante, pero los científicos aún no han identificado la causa de la mutación.

Los coautores son Qingfei Jiang, Leslie A. Crews, Angela C. Corte, David J. Goff, Anil Sadarangani y Sheldon R. Morris, Stem Cell Programa del Departamento de Medicina de UCSD y Centro del Cáncer Moores UCSD; Cristiano L. Barrett, División de Ciencias del Genoma, Departamentos de Pediatría UCSD; Hye Jung-Chun, Michael Smith Genome Sciences Centre, Vancouver; Jane M. Isquith, Tallo Programa Celular, Departamento de Medicina, UCSD Moores Cancer Center y el Departamento de Ciencia Animal, California State Polytechnic University UCSD; Maria A. Zipeto, Departamento de Medicina de UCSD, Centro de Cáncer Moores UCSD y el Departamento de Medicina Experimental de la Universidad de Milán-Biocca, Italia; Marcos Minden, Hospital Princess Margaret, Toronto, Canadá; Jessica M. y Lawrence Rusert S.B. Goldstein, Departamento de Celular UCSD y Medicina Molecular y del Instituto Médico Howard Hughes; Kim-Hien T. Dao, Oregon Health and Cancer Institute Knight Science University; Marco A. Marra, Michael Smith Genome Sciences Centre, Vancouver; y Kelly A. Frazer, División UCSD de Ciencias del Genoma de los Departamentos de Pediatría.

El financiamiento para esta investigación provino, en parte, del Instituto de Medicina Regenerativa de California y subvenciones RN2-00910-1 DR1-01430, CIRM beca de formación TG2-01154, CIRM SEED subvención RS1-00228-1, el Gobierno de Canadá a través de Genoma Canadá y el Instituto de Genómica de Ontario y el Instituto Canadiense de Investigación en Salud y la Fundación de la Familia Ratner.

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