Extremadamente potente, la mejora de los derivados de medicamento contra el cáncer con éxito creado

Agosto 21, 2015 Admin Salud 0 14
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Los investigadores esperan que TSRI cambios similares aumentan la eficacia de vincristina, un fármaco estrechamente relacionado que se utiliza comúnmente contra la leucemia infantil y la enfermedad de Hodgkin.

"Se espera que estos nuevos compuestos para mejorar lo que ya son excelentes fármacos contra el cáncer", dijo Dale L. Boger, que es el Richard y Alice Cramer Profesor y Presidente del Departamento de Química de TSRI. Boger y miembros de su laboratorio reportaron el descubrimiento en un artículo recientemente publicado en línea por delante de impresión en la revista ACS Medicinal Chemistry Letters.




Agentes contra el cáncer

La vinblastina y vincristina son productos naturales de una planta con flores de color rosa conocido como el bígaro de Madagascar. Aunque las hojas de la planta se han utilizado en la medicina tradicional para una variedad de otras condiciones, de la diabetes a las hemorroides, los investigadores de drogas Eli Lilly encontraron en 1960 que los dos compuestos mostraron una excelente potencial como agentes anticancerígenos.

Ambos se han encontrado para matar selectivamente las células tumorales por un mecanismo que muchos otros agentes anticancerosos, incluyendo taxol, epotilonas, y la colchicina, han seguido desde - unirse a una proteína celular llamada tubulina de una manera que interfiere con la acumulación y la ruptura de cadenas que contienen tubulin- llamadas microtúbulos - elementos estructurales de las células que desempeñan un papel clave en la división celular. Cuando se interrumpen la dinámica normal de sus microtúbulos, las células cancerosas que se dividen rápidamente dejan de dividirse y mueren.

Desde 1960, vinblastina ha sido utilizado con éxito en combinación con otros fármacos de quimioterapia contra linfomas y testicular, de ovario, de mama, de vejiga y cánceres de pulmón. La vincristina se usa por lo general en los regímenes de combinación contra la leucemia linfoblástica aguda y los linfomas no Hodgkin. Los dos compuestos están actualmente aisladas de campos de cultivo de plantas que los hacen, por supuesto, pero en pequeñas cantidades (0,0001% en peso de la hoja seca). Puesto que son productos naturales de origen vegetal, no se puede acceder utilizando métodos de biotecnología o ingeniería genética existentes, y, en primer lugar los esfuerzos TSRI, fueron considerados demasiado complejos para preparar las técnicas de laboratorio de química orgánica. Los autores han desarrollado una preparación notable en tres pasos a partir de productos químicos disponibles en el mercado usando la química que se han inventado específicamente para este propósito.

Limitación significativa de la vinblastina y vincristina es que, con un tratamiento prolongado, puede evocar una poderosa forma de resistencia a los medicamentos. Esta resistencia proviene de una molécula de tipo conserje llamado P-glicoproteína (Pgp), que lleva a la infiltración de moléculas de fármacos fuera de las células tumorales. Cómo el cáncer de células evolucionar para producir más y más Pgp, las drogas no pueden alcanzar concentraciones eficaces en las células y el crecimiento canceroso vuelve a sonar. Durante años, los químicos médicos han tratado de encontrar versiones modificadas - "similar" - de estos medicamentos que podrían superar mediadas Pgp resistencia, pero sin éxito.

Desarrollar un poder extraordinario

El año pasado, sin embargo, en un documento de referencia en Organic Letters, Boger y sus colegas describen una nueva forma de cambiar los compuestos orgánicos de gran tamaño como la vinblastina, y demostró el método por variantes previamente drogas inaccesible. "Aunque es un método versátil, hemos desarrollado específicamente para que pueda empezar a hacer estos análogos de vinblastina, que no se podía hacer antes", dijo Boger.

Al igual que su equipo utilizó el método para hacer más nuevos análogos vinblastina, los científicos han descubierto un tipo de modificación de la droga que limita su fallo de alimentación habitual contra las células cancerosas, resistentes que las células cancerosas no resistentes Pgp excedente. Para el nuevo estudio, el equipo ha explorado variaciones de este cambio y, finalmente, encontró varios análogos que eran buenos en la eliminación de células resistentes a vinblastina como ordinaria es matar las células cancerosas no resistentes.

Estos nuevos análogos también muchas veces más poderoso vinblastina contra las células no resistentes - ¿Cuáles son los tipos de células de cáncer de casi todos los pacientes al momento del diagnóstico. El laboratorio de una importante empresa farmacéutica, Bristol-Myers Squibb, ha sido capaz de repetir estos resultados en un conjunto más amplio de clínicamente importantes líneas de células tumorales humanas, y el equipo de Boger ha confirmado que el aumento de poder de los partidos de los nuevos análogos ' a su mayor capacidad de unirse a la tubulina.

"El poder de estos análogos es extraordinario - muestra la actividad al nivel de 100 picomolar [100/1000000000000 de un lunar] en contra de algunas líneas celulares", dijo Boger. "Así que tenemos algo aquí que es realmente único, y nos dimos cuenta de que sólo porque la nueva química que hemos desarrollado."

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