Fármaco no esteroide anti-inflamatorio aumenta el daño de hígado en ratones portadores del gen mutante humano

Junio 3, 2016 Admin Salud 0 13
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Ahora, una investigación realizada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis arroja luz sobre los mecanismos que contribuyen a la enfermedad hepática en pacientes con deficiencia de alfa-1-AT. Utilizando un modelo de ratón de la enfermedad, los investigadores estudiaron los efectos de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en la lesión hepática. Se estima que 15-20000000 personas en los Estados Unidos toman AINE, como el ibuprofeno y el naproxeno a largo plazo.

Los resultados, publicados en la edición de octubre de la revista Hepatology, muestran que la indometacina AINE (Indocin), administrado en dosis no tóxicas generalmente ratones, aumentó significativamente el daño hepático en los ratones experimentales.




Los ratones lleva a una forma mutada del gen de la alfa-1-AT humana (llamado gen de la alfa-1-ATZ), la forma más común del gen asociado con el desarrollo de la enfermedad hepática en personas con deficiencia de alfa-1-AT. El aumento de expresión del gen mutante de alfa-1-ATZ y una mayor cantidad de alfa-1-ATZ proteínas en el hígado acompañado el daño hepático aumento en ratones experimentales dados los AINE.

"Estos datos demuestran que los factores ambientales, tales como la administración de fármacos pueden afectar el desarrollo de la lesión hepática en este modelo animal", dice el autor David Rudnick, MD, Ph.D., profesor asistente de pediatría y de la biología molecular y farmacología. "Y se plantean la posibilidad de que los AINE podrían tener efectos similares sobre la expresión génica y proteica y tal vez sobre el daño hepático en personas con deficiencia de alfa-1-AT."

Aproximadamente 1 de cada 2000 individuos tienen una deficiencia de alfa-1-AT. Rudnick señala que incluso si una deficiencia de alfa-1-AT es la indicación genética más común para la enfermedad hepática pediátrica y el trasplante de hígado, un estudio para determinar si los AINE afectar a los pacientes de humano alfa-1-AT no podían ser factible debido a la relativa rareza de la enfermedad.

"Pero yo les digo a mis pacientes con cualquier tipo de lesión hepática crónica deben evitar los AINE," dice Rudnick, un pediatra gastroenterólogo del Hospital de Niños St. Louis. "Los medicamentos tienen un potencial hepatotoxicidad establecido. Yo diría que la enfermedad de la alfa-1-AT deficiencia hepática es otro ejemplo en el que estos fármacos deben ser evitados."

Normalmente, el hígado segrega la proteína alfa-1-AT en la sangre, pero la proteína anormal, alfa-1-ATZ, puede conseguir "pegado" en las células hepáticas. Las biopsias hepáticas de alfa-1-AT pacientes con deficiencia de revelar que sus células hepáticas tienen numerosos glóbulos que contienen proteína alfa-1-ATZ.

La defectuosa de alfa-1-ATZ no llega a los pulmones, donde la alfa-1-AT normalmente regulan las enzimas que digieren las proteínas. Pérdida de ajuste de alfa-1-AT de enzimas de proteína digerir en los pulmones puede causar daños en los tejidos y el enfisema.

En cierto modo aún no está totalmente comprendido, la acumulación de alfa-1-ATZ en el hígado puede conducir a daños en el hígado y el cáncer de hígado es. En los ratones que llevan el gen de la alfa-1-ATZ humana, el AINE indometacina no sólo causado a las células del hígado se acumulan aún más de la proteína anormal alfa-1-ATZ, sino también para proliferan o se multiplican más rápido de lo normal - una característica de la respuesta del hígado a las lesiones.

Las personas que tienen una deficiencia de alfa-1-AT variar ampliamente en la severidad de la lesión hepática: algunos pacientes no tienen problemas en el hígado, mientras que otros requieren un trasplante de hígado antes de dos años. Sólo el 10 a 20 por ciento de los niños con genes de alfa-1-ATZ desarrollará daño hepático clínicamente evidente.

"No sabemos el mecanismo de registrar contablemente ese gran variabilidad en esta enfermedad, pero otros factores genéticos y ambientales que contribuir", dice Rudnick. "El efecto de la indometacina en estos ratones transgénicos sugiere que los AINE pueden ser un ejemplo de tal influencia ambiental".

Cita: Rudnick DA, Shikapwashya O, Blomenkamp K, Techman JH. La indometacina aumenta el daño de hígado en un modelo de ratón de lesión hepática de una deficiencia de alfa-1-antitripsina. Hepatología 2006; 44 (4): 976-982.

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