Fórmula matemática Novela puede predecir el éxito de ciertas terapias contra el cáncer

Marcha 26, 2016 Admin Salud 0 6
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Monitorear cuidadosamente la tasa de respuesta de los cánceres de pulmón humanos durante las primeras semanas de tratamiento puede predecir qué tumores experimentarán regresión sostenida, según sugiere un nuevo estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford.

El hallazgo se produjo después de que científicos han adquirido una nueva comprensión de las terapias que se dirigen a los genes que causan el cáncer: no tienen éxito debido a que causan la muerte celular directamente, sino porque ralentizar la tasa de división de las células tumorales. En otras palabras, revolcándose mensajes que promueven el crecimiento celular desenfrenado permite que las señales de muerte existentes que prevalecen y ocasiona tumores que se encogen.

La investigación pone de relieve la promesa emergente de la aplicación de los conceptos matemáticos y computacionales para el estudio de sistemas biológicos complejos.




"Es un nivel de matemáticas realmente avanzado de la escuela secundaria", dijo el profesor asociado de medicina y patología Dean Felsher, MD, PhD. "Con algunas medidas sencillas, hemos encontrado que podemos determinar cuando un cáncer depende de un gen del cáncer en particular y responde al tratamiento dirigido ese gen. Me sorprendió que funciona."

Felsher, el líder de la Terapéutica molecular del Programa de Stanford, es un autor principal del estudio, que será publicado el 5 de octubre en Science Translational Medicine. Ha trabajado con profesor asistente de radiología David Paik, PhD, un experto en biología computacional y co-autor de la investigación. Felsher y Paik son ambos miembros del Instituto de Cáncer de Stanford y el Programa de Imagen Molecular; Felsher también es miembro del Centro de Stanford para Sistemas de Biología del Cáncer.

Felsher y sus colegas utilizaron un enfoque de biología computacional para caracterizar un fenómeno llamado adicción oncogén, en el que un cáncer depende de la actividad de un gen que provoca cáncer. Los tumores que dependen de una sola proteína mutante para su crecimiento retroceden rápidamente cuando la actividad de esa proteína, o oncogén, se bloquea. Sin embargo, porque los tumores individuales reflejan la interacción de cientos o miles de mutaciones dentro de cada célula, es muy difícil de decir, o cuántos, los tumores entran en esa categoría.

"Mucha gente va a responder a la terapia en un primer momento, pero muchas veces no mejor", dijo Felsher. "Con una nueva terapia, prefieren esperar cuatro meses, y decir:" Bueno, es un poco de trabajo ", o es mejor saber después de un par de semanas? Encontramos que la cinética de regresión puede predecir con rapidez si el tumor es oncogén-dependiente y que pueden ser tratados con éxito para terapias dirigidas ".

Cómo oncólogo especializado en el tratamiento de pacientes con linfoma, Felsher estudió el concepto de la adicción oncogén en su laboratorio durante varios años. Él y sus colegas han desarrollado una cepa de ratones de laboratorio que expresan una versión mutada de un oncogén llamado K-ras cuando se añade un producto químico al agua potable de los animales. Cuando existe un producto químico, los animales desarrollan tumores de pulmón; cuando se retiran del agua, los tumores de regresión.

Felsher y Paik utilizan entonces este modelo experimental de la adicción oncogén en este estudio. Después de inducir la formación de tumores en animales, se detuvieron la expresión del oncogén y se asigna la cinética de la regresión del tumor 'señales de medición precisa de la muerte y supervivencia. Como se informó anteriormente, los tumores fueron detectables dentro de las cuatro semanas. Pero luego se fueron un paso más allá: para comprender los cambios en las señales de cáncer han medido el estado de fosforilación - abreviatura de los niveles de actividad de algunos genes importantes - conocida moléculas de señalización implicadas en la supervivencia celular y la muerte celular programada.

"Básicamente, hemos querido entender lo que sucede en las señales de muerte y supervivencia en la célula cuando se apaga oncogenes en tumores dependientes", dijo Felsher. "Lo que hemos visto es que los niveles de ambas señales se reducen drásticamente con el tiempo, pero las señales que promueven la supervivencia de las células tumorales se disipan mucho más rápidamente. Cuando eso sucede, los inclina la balanza hacia la muerte celular y el cáncer se vuelven más pequeña ".

Si una célula vive o muere depende de un balance de señales. Esta investigación demuestra que el oncogén terapias dirigidas matan medicamento contra el cáncer indirectamente por la disminución de las señales de supervivencia, lo que permite las señales de muerte existentes predominan.

Felsher Paik y luego se usa una ecuación diferencial (una manera de describir la relación entre las variables interdependientes en el tiempo) para correlacionar los cambios en las señales de supervivencia y muerte agregados con la tasa de regresión del tumor en los animales. Se verificaron la exactitud de la ecuación de utilizarlos para predecir el comportamiento de tumores en un modelo experimental de linfoma que se activa oncogén llamado Myc. También demostraron que la ecuación fue capaz de identificar si un linfoma inducida por Myc puede aumentar o disminuir de tamaño cuando se activaron más vías pro-supervivencia o pro-muerte.

Satisfecho de que la estrategia funcionó, los investigadores dirigieron su atención a las personas con un tipo de cáncer llamado adenocarcinoma de pulmón. Aproximadamente el 10 por ciento de estos tumores tienen una mutación en un receptor del factor de crecimiento epidérmico gen llamado, o EGFR, y responderá a la terapia dirigido a EGFR.

"Nos dimos cuenta de que podíamos usar nuestra ecuación para predecir la cinética de eliminación de células tumorales en pacientes con cáncer", dijo Felsher. "Un oncogén-adicto tumor regresarán a una velocidad específica y de una manera diferente de un tumor que no es dependiente, y los pacientes con tumores adictos tendrán un mejor pronóstico cuando el oncogén responsable es inactivada por la terapia dirigida".

Felsher y Paik descubrieron que su modelo podría predecir cuál de los 43 pacientes incluidos en un ensayo clínico para probar una terapia EGFR llamado erlotinib tenían tumores que eran adictos oncogén, y que no lo hizo, simplemente rastrear la tasa de regresión del tumor durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. Tal como habían esperado, los pacientes con tumores oncogénicos adicta les fue mejor que sus pares.

Aunque en este caso se hicieron de forma retrospectiva las previsiones, por lo que no afectaron el tratamiento del paciente, es posible que en el futuro técnicas similares podrían utilizarse para evaluar rápidamente si un tratamiento funciona para un paciente en particular, o si un tratamiento diferente deben ser juzgados. Los investigadores ahora están buscando extender sus resultados a otros tipos de cáncer y otras variables.

"Nuestros hallazgos pueden tener implicaciones provocativa", dijo Felsher. "Hemos aprendido que un punto clave que muchas personas no se dan cuenta es que importa mucho lo rápido que el tumor se hace más pequeño. Hay una cierta tasa de regresión en la que usted nunca va a deshacerse de su cáncer por completo, pero otra velocidad que desee. Para los cánceres oncogén-dependientes, es una cinética de reacción muy predecibles ".

Además Felsher y Paik, otros investigadores de Stanford que participan en el trabajo incluyen Phuoc Tran, MD, PhD, ahora profesora asistente de oncología de radiación en la Universidad Johns Hopkins; Pavan Bendapudi, MD, ahora residente en el Hospital General de Massachusetts; académicos posdoctorales H. Jill Lin, PhD, y Nicholas Hughes, PhD; estudiante de posgrado Peter Choi; investigadores asociados Shan Koh y Joy Chen; y su colega George pulmonar Horng, MD, ahora en el Centro Médico California Pacific.

La investigación fue apoyada por la Sociedad Radiológica de América, la Fundación Francisco Familia, el Fondo Kaplan S. Henry, el Instituto Médico Howard Hughes, Stanford MIPS, los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad de Leucemia y Linfoma, Fondo Burroughs Wellcome y del Norte Fundación Runyon Damon.

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