Gen de la enfermedad Terapia Discovery en 'Bubble Boy'

Abril 18, 2016 Admin Salud 0 9
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Los científicos en el Hospital St. Jude Children han desarrollado un modelo de ratón de una enfermedad severa del sistema inmune que ayuda a explicar por qué la terapia génica se utiliza para tratar a los niños con esta enfermedad en una institución en Europa hizo que algunos de ellos para desarrollar leucemia.

La enfermedad, llamada de inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (XSCID), es causada por una mutación en un gen llamado gamma C que impide que el sistema inmune a la formación de linfocitos B y T. Las células B producen anticuerpos y los linfocitos T realizan una variedad de tareas tales como ayudar a las células B y matan a las células que están infectadas con el virus.

XSCID se hizo famoso por la historia de la llamada "Bubble Boy" que vivía en una "burbuja" de plástico para protegerlo de la infección.




Sobre la base de estos estudios recientes, los investigadores concluyeron que St. Jude XSCID hace ratones - y, por extensión, los niños con esta enfermedad - particularmente susceptibles al cáncer causado por la terapia génica.

Una consecuencia importante de este resultado es que la terapia génica para otras formas de trastornos sanguíneos genéticos será un riesgo significativamente menor de causar cáncer que se pensaba, según Brian Sorrentino, MD, director de la División de Hematología Experimental San Judas y co -Director de Trasplante y terapia génica. Sorrentino es el autor principal de un informe sobre estos resultados aparece en la edición del 01 de agosto de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

"Nuestros resultados actuales con este nuevo modelo de ratón ofrecen una esperanza real de que podemos hacer que la terapia génica para SCID ligada al cromosoma X seguro y más eficaz", dijo Yan Shou, Ph.D., primer autor del trabajo y la importante contribución a este trabajo. XSCID fue la primera enfermedad nunca tratados con éxito con la terapia génica. En 2002, investigadores franceses insertan genes normales gamma C en las células madre de la médula ósea tomada de los niños con la enfermedad. Los médicos infunden a continuación, las células madre modificadas genéticamente para nuevos pacientes, la restauración de la capacidad de los nueve niños a desarrollar un sistema inmune completa.

Sin embargo, tres de los pacientes finalmente desarrollan leucemia, un evento que causó el campo de la terapia génica para reconsiderar la seguridad de este enfoque. Los investigadores determinaron más tarde que el gen de la gama C añadió a las células madre había entrado en oncogenes (genes que causan cáncer). La genética on-interruptor que era parte del gen gamma C se había convertido en los oncogenes en las células de la sangre y causaron que se multipliquen sin control, causando leucemia. Para estudiar esta complicación de la terapia génica, el grupo de Sorrentino desarrolló un modelo de ratón que carecían del gen para gamma C (gamma C -/-) y Arf (Arf -/-). Arf es un importante gen "supresor de tumores" que obliga a las células que se multiplican anormalmente rápido de suicidarse. El uso de un ratón que carece de Arf, el equipo se aseguró de que la leucemia causada por la terapia génica en este modelo no se suprime por la actividad del gen.

Los investigadores extrajeron células madre de la médula ósea de estos nuevos modelos de ratón (Arf -/- gamma C -/-) y se inserta en el grupo C el uso de virus modificados especialmente llamados vectores. Luego, los investigadores infundieron células tratadas nuevamente en ratones XSCID. La terapia génica cura la enfermedad genética, pero 13 de los 15 ratones tratados XSCID continuó a desarrollar leucemia, informaron los investigadores. El equipo elimina las células leucémicas de los ratones que desarrollaron cáncer y encontraron que los genes gamma C había insertado en una variedad de oncogenes.

En otro experimento, los investigadores de St. Jude utilizan modelos de ratones que carecían de Arf pero tenían genes normales gamma C y por lo tanto no tenía XSCID. El equipo utilizado este modelo para determinar si la terapia génica podría causar cáncer, aunque un modelo de ratón tenía XSCID. Los investigadores encontraron que la tasa de desarrollo de cáncer en ratones que no recibieron la terapia génica XSCID fue significativamente menor entre los ratones que tenían XSCID. "Este hallazgo sugiere la presencia de XSCID enfermedad es un factor de riesgo de desarrollar leucemia debido a la terapia génica", dijo Shou. "Aunque muchos pacientes XSCID tratado en otros lugares con la terapia génica han desarrollado leucemia, pacientes con otros tipos de trastornos sanguíneos genéticos no han desarrollado cáncer después de la terapia génica. Así que nuestro hallazgo sugiere que los pacientes con XSCID son particularmente vulnerables a la esta complicación grave, pero que las personas con otras enfermedades de la sangre genética puede no estar en mayor riesgo ".

El equipo de Sorrentino descubrió una pista de lo que hace modelos de ratón XSCID - y los niños con XSCID - particularmente vulnerables a la leucemia causada por la terapia génica. Específicamente, se analizaron las células de médula ósea de ratones XSCID para determinar el tamaño de la población de células madre primitivas aún no han producido las células B y T Esta población de células es el objetivo para la terapia génica, Sorrentino observó. Los investigadores encontraron que esta población de células madre primitivas se amplió significativamente.

"Las muchas células primitivas estancado en su desarrollo aumenta en gran medida las posibilidades de que los genes de la gama C encaja en oncogenes en al menos algunos de ellos", dijo Sorrentino. "Esta es probablemente una de las principales razones por las que los pacientes XSCID son particularmente vulnerables a desarrollar leucemia debido a la terapia génica".

Además de esta gran población de células primitivas en pacientes XSCID, la capacidad de la gama C que se insertará en un oncogén y actuar como la señal contribuye al riesgo de la terapia génica para este inmunodeficiencia enfermedad, dijo Sorrentino. Otro factor de riesgo es la falta del gen Arf para frenar el crecimiento excesivo de las células que se convierten en cancerosas debido a la terapia génica.

"Sin el gen Arf para obligar a las células cancerígenas a suicidarse, estas células continúan dividiéndose y causar leucemia", dijo. "Esto sugiere que los pacientes con XSCID en Francia han desarrollado leucemia después de la terapia génica puede tener también anormalidades tanto Arf u otro gen supresor de tumor."

El bajo riesgo aparente de cáncer debido a la terapia de genes de otras enfermedades de la sangre es una pieza importante de la buena noticia que sale de este estudio. "Si pudiéramos encontrar una manera de eliminar el exceso de células, y la capacidad de gamma C para insertar en oncogenes y enciéndalos, podríamos reducir significativamente el riesgo de la terapia génica para XSCID bien", dijo Sorrentino. Él y sus colegas en el St. Jude actualmente están estudiando la manera de "aislar" los genes utilizados para la terapia génica, para evitar que encaja en oncogenes y de entregarlas. A continuación, se utilizan modelos de ratón de St. Jude XSCID para probar estos nuevos vectores.

El (Arf -/- gamma C -/-) modelos de ratón se desarrollaron utilizando Arf - ratones proporcionados por Charles Sherr, MD, Ph.D., co-director del Departamento de Genética de St. Jude y la biología de las células cancerosas -/y del Instituto Médico Howard Hughes. Otros autores del artículo incluyen Zhijun Ma y Taihe Lu.

Esta obra fue financiada en parte por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; una Beca de Apoyo Centro de Cáncer; la Fundación Asís de Memphis y ALSAC.

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