Gen mutante identificado que causa recuento anormal de los cromosomas, lo que conduce al cáncer

Junio 11, 2016 Admin Salud 0 13
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Las células con muy pocos o demasiados cromosomas durante mucho tiempo han sido conocidos por ser una característica del cáncer - pero la causa de este número anormal de cromosomas ha sido poco comprendido. Ahora, en la edición del 19 de agosto Science, los investigadores del Centro Oncológico Integral Lombardi de Georgetown, parte de la Universidad de Georgetown Medical Center han identificado un gen que está mutado comúnmente en cánceres humanos y han demostrado su papel directo en la causa de la aneuploidía, un anormal número de cromosomas.

Los investigadores encontraron que el 20 por ciento de cáncer cerebral (glioblastoma multiforme), cáncer de piel (melanoma maligno), y el cáncer óseo (sarcoma de Ewing) muestras analizadas no tenía ningún STAG2 proteína, a menudo debido a una gen STAG2 mutado o faltante. El STAG2 gen que codifica un componente de una proteína de estructura conocida como "complejo de cohesina" que regula la separación de los cromosomas replicados durante la división celular.

Esto significa que si el gen STAG2 fue inactivada por una mutación, las probabilidades aumentan que se someten a una división celular va a distribuir un número impar de cromosomas a las dos nuevas células "hijas" se está creando. Estas células, que ahora tienen muy pocos o demasiados genes, son significativamente más propensos a convertirse en cáncer.




"Los científicos siempre han estado buscando las bases genéticas de la aneuploidía en las células cancerosas, y nuestro estudio proporciona la nueva penetración sustancial ese proceso", dice el investigador principal del estudio, el genetista del cáncer Todd Waldman, MD, Ph.D., profesor asociar a Georgetown Lombardi.

"En los tumores estudiados, las mutaciones STAG2 parecen ser un primer paso hacia la transformación de una célula normal en una célula de cáncer", dice. "Ahora estamos examinando si STAG2 podría mutarse en mama, colon, pulmón y otros cánceres humanos comunes."

El estudio también puede proporcionar una nueva dirección para la terapia del cáncer, dice el autor principal del estudio, David Solomon, Ph.D., un estudiante en el programa MD/PhD de la Facultad de Medicina de la Universidad de Georgetown. "Estamos tratando de encontrar un medicamento que mata específicamente las células cancerosas con mutaciones STAG2", dice Salomón, quien recibió su doctorado en mayo de 2010. "Este medicamento puede ser de beneficio clínico para muchos pacientes con cáncer de inactivación de STAG2 ".

El estudio fue un producto de la obra de Salomón en una tesis doctoral. Waldman, que dirige el Doctor de los/PhD. programa en Georgetown, fue mentor de Salomón en su genética del cáncer de laboratorio. La tesis de Salomón era la búsqueda de genes que están mutados en el glioblastoma multiforme, el cáncer cerebral más común y mortal.

Gracias a la avanzada tecnología de chips de genes, Salomón y Waldman identificaron regiones del genoma humano que faltaban en las células tumorales del cerebro aneuploides. "Un día, se encontró el gen STAG2 se ha eliminado en una de nuestras muestras de cáncer de cerebro", dice Waldman. "Era fácil imaginar que este gen puede jugar un papel en la aneuploidía y eso nos entusiasmó."

Durante la búsqueda de mutaciones STAG2, Salomón recuerda un momento "eureka". "Me identifiqué primero mutaciones STAG2 dentro de los tumores cerebrales, pero él estaba seguro de su importancia como un gen del cáncer de amplio espectro en diferentes tipos de cáncer al cerebro. El día que me hice una transferencia Western de 10 tumores del sarcoma de Ewing, un cáncer de hueso más común en los adolescentes, y se encontró que 6 de cada 10 tumores del sarcoma de Ewing tenían mutaciones o deleciones de STAG2 ", dice. "Supe entonces que STAG2 era de hecho un importante gen supresor de tumores en varios tipos de cáncer. Ese día escribí EUREKA! En mi cuaderno de laboratorio."

Lo que también fue interesante es que el gen se localiza en el cromosoma X STAG2, Waldman dice, y agrega: "esto es sólo el segundo gen que causa cáncer nunca se encuentra en el cromosoma sexual humano." Los hombres tienen sólo una copia del cromosoma X, y las mujeres tienen sólo una copia funcional (su otra copia se suspende debido a un proceso conocido como X-inactivación). "Por lo tanto, a diferencia de muchos de los genes que requieren las mutaciones de dos copias para la inactivación completa, la inactivación de STAG2 requiere sólo un único evento mutacional", dice. "Esto puede ayudar a explicar la alta prevalencia inusual de mutaciones en STAG2 cáncer."

Después de identificar las mutaciones STAG2, los investigadores utilizaron una técnica conocida como "gen de las células somáticas humanas dirigidas" que le permite corregir los genes mutantes en su localización cromosómica normal. Usando esta técnica, Waldman y Salomón fueron capaces de corregir el STAG2 mutación en células de glioblastoma, principalmente a la sustitución de un gen defectuoso con una buena. "Cuando se corrigieron mutaciones STAG2, el cromosoma recuento estabilizado", dice Salomón. "Esto proporciona evidencia convincente de que la STAG2 mutación fue la causa de la aneuploidía en estas células."

Waldman dice STAG2 probablemente funciona como un "guardián" del gen supresor de tumores. "No es como la mayoría de los genes supresores de tumores, que cuando mutan conducen a un aumento de la proliferación celular o la muerte celular disminuyeron En cambio, es un gen supresor de tumores, con una función diferente - .. Mantener el número de cromosomas normal y la estructura"

Este trabajo se llevó a cabo en colaboración con investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering, y la Universidad de California, San Francisco.

El estudio fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud y la Sociedad Americana del Cáncer. Waldman, Salomón y Jung-Sik Kim son co-inventores en una solicitud de patente que fue presentada por la Universidad de Georgetown relacionados con la tecnología que se describe en este artículo. Los otros co-autores informan otros intereses financieros relacionados.

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