Gen que interviene en la respuesta a los fármacos oncológicos clave mutados con frecuencia en pacientes con leucemia que recaen joven

Mayo 11, 2016 Admin Salud 0 6
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CREBBP juega un papel importante en el desarrollo de células sanguíneas normales, ayudando a activar otros genes encendido y apagado. En este estudio, los investigadores encontraron que el 18,3 por ciento de los 71 recayeron-TODOS los pacientes realizan alteraciones en la secuencia de ADN de CREBBP. En contraste, la secuencia del gen ha sido cambiado en sólo uno de 270 pacientes con leucemia jóvenes cuyo cáncer no se ha producido.

Los investigadores dicen que el gen es un indicador potencial de riesgo de recaída de la alta frecuencia de mutaciones CREBBP en pacientes con recaída y muestran los cambios persistentes o surgido desde el diagnóstico hasta la recurrencia de las subpoblaciones de células leucémicas presentes desde el principio. Los investigadores también han encontrado evidencia de que los cambios se producen en importantes regiones reguladoras del gen y afectan a la función celular, incluyendo cómo las células cancerosas responden a los esteroides, que desempeñan un papel importante en el tratamiento del cáncer. El trabajo aparece en el 10 de marzo de la revista científica Nature.




"Este estudio proporciona una prueba más de que los estudios genómicos detallados pueden identificar mutaciones importantes que influyen en la respuesta del tumor al tratamiento", dijo Charles Mullighan, MD, Ph.D., miembro adjunto del Departamento de San Judas de Patología. Mullighan y Jinghui Zhang, Ph.D., miembro asociado del Departamento de Biología Computacional de St. Jude, son co-primeros autores. Mullighan es también el autor y la alta correspondiente.

En la misma edición de Nature, los investigadores también informaron que las deleciones y mutaciones en la desactivación CREBBP y un gen relacionado conocido como EP300 ocurrieron en aproximadamente un tercio de los pacientes identificados con uno de los dos subtipos más comunes de las células B de linfoma no Hodgkin. Mullighan es uno de los cinco de St. Jude co-autores del estudio.

Informes anteriores han relacionado supresiones o reordenamientos cromosómicos implican CREBBP en casos raros de leucemia aguda. Pero este es el primer estudio que une los cambios en la secuencia de ADN del gen para la leucemia y linfoma, cánceres de la sangre y la médula ósea.

La LLA es el cáncer más común en la infancia. Si bien todas las tasas de curación han aumentado un 90 por ciento, la enfermedad suele ser fatal si devuelve. Este estudio fue diseñado para avanzar en la comprensión de las bases biológicas de fracaso del tratamiento. "Los resultados de este estudio señalan que hay cambios genéticos adicionales que ayudan a determinar si un niño hace bien o recaídas", dijo Mullighan.

Los resultados se derivan del gran proyecto de secuenciación del ADN de nuevo para todos, que se diagnostica en aproximadamente 3.000 niños estadounidenses cada año. Investigadores de St. Jude y el Instituto Nacional del Cáncer de control de cambios en 300 genes de 23 jóvenes todos los pacientes. Para cada gen, los investigadores compararon la composición de ADN en las células normales del paciente con la secuencia en el diagnóstico y la recaída.

El esfuerzo levantó 52 mutaciones no heredados en 32 genes, muchos por primera vez. El grupo incluía cuatro CREBBP. Cuando los investigadores controlaron otros 341 pacientes jóvenes con leucemia para CREBBP alteración, encontraron que 13 de los 71 pacientes recidivantes-ALL llevó cambios. En las otras dos piezas de ADN CREBBP fueron cancelados.

"El método de análisis fiable y preciso que desarrollamos para procesar una cantidad tan grande de datos que haga posible el descubrimiento de mutaciones CREBBP", dijo Zhang. "Este emocionante descubrimiento demuestra que la secuenciación genómica puede dar una idea de no sólo el inicio de la enfermedad, pero la progresión y pronóstico también."

Catorce se encontraron mutaciones CREBBP dispersa. La lista incluye una alteración también relacionado con el síndrome del síndrome de Rubinstein-Taybi, un trastorno del desarrollo multisistémica hereditaria rara, así como mutaciones ligadas a la respuesta de la célula a los esteroides. Cuatro cambios se han producido en la región del gen que regula la expresión de ADN a través de un proceso de modificación química conocida como la acetilación. Trabajar en células de ratón que crecen en el laboratorio, los investigadores demostraron que las mutaciones CREBBP interrumpió acetilación de los objetivos clave de la DNA.

Cuando los investigadores trataron las células de leucemia CREBBP mutado crecer en el laboratorio con el esteroide dexametasona, la mayoría mostró resistencia a la droga. El estudio incluyó a las células de los nueve todos los subtipos. Pero los investigadores encontraron que la mayoría de las células demostrado ser sensible a otro medicamento. Esa droga, vorinostat, utiliza un mecanismo diferente para impactar acetilación. Los investigadores ahora planean probar vorinostat en un modelo de ratón de la LLA recidivante.

Otros autores de este trabajo son Lawryn Kasper, Stephanie Lerach, Debbie Payne-Turner, Sue Heatley, Linda Holmfeldt, J. Racquel Collins-Underwood, Jing Ma, Ching-Hon Pui, Sharyn Baker, Paul Brindle y James Downing, todo St . Jude; Letha Phillips, ex integrante de St. Jude, y Kenneth Buetow, NCI Centro de Bioinformática y NCI Laboratorio de Genética de Poblaciones.

El trabajo fue apoyado en parte por el apoyo en parte por una subvención del Centro Nacional del Cáncer Cancer Institute Apoyo y ALSAC.

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