Gen supresor de tumores identificados; Resultados deleción en el cáncer de hígado en ratones

Abril 10, 2016 Admin Salud 0 8
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Los científicos de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) han tomado la búsqueda de genes que causan el cáncer en un importante paso adelante. En un artículo publicado recientemente, confirman que un gen llamado DLC1 es un supresor tumoral. Ellos han demostrado en ratones que su eliminación, inactivación o pérdida precipita eventos que culminan en un tipo agresivo de cáncer de hígado estrechamente relacionada con los cánceres epiteliales humanos comunes del hígado vivo (también conocido como carcinoma hepatocelular o HCC).

El éxito del equipo en la localización de la intrincado camino por el cual DLC1 funciones en los estados sanos y patológicos sugiere un nuevo objetivo muy específico para futuros medicamentos contra el cáncer.

Centrándose en un supresor de tumor sospechoso genes supresores de tumores juega un papel clave en las redes de señalización intracelular que protegen contra el crecimiento incontrolado de células y la proliferación. Tales genes pueden hacerse inactivos por una variedad de alteraciones del ADN, incluyendo deleciones, mutaciones, y los llamados cambios epigenéticos en la configuración química de ADN. DLC1 - un gen cuya sigla refleja sospechas anteriores que ha sido "borrados en el cáncer de hígado" - se sabe que se encuentra en una región del cromosoma 8, que se observó falta de estudios previos de las células cancerosas en el hígado de los mamíferos.




"La región en cuestión es un grande que puede acomodar a más de un supresor de tumores", dijo el Dr. Scott W. Lowe. "Decidimos identificar definitivamente DLC1 como un supresor tumoral, que no se había hecho antes, y para demostrar a nivel molecular cómo la ausencia de este gen produce la patología en las células que pueden conducir al cáncer de hígado. Curiosamente, la pérdida de DLC1 se observa en una serie de tumores epiteliales, lo que sugiere que DLC1 puede desempeñar un papel común en muchos tipos de cáncer humano ".

Además del autor correspondiente Lowe, el equipo de investigación incluyó a otros cinco jefes de laboratorio en CSHL: Prof. Linda Van Aelst, Ph.D., y el profesor Michael Wigler, Ph.D .; Assoc. Prof. de Scott Powers, Ph.D .; y Asist. Prof. Robert Lucito, Ph.D., y

Asist. Prof. Raffaella Sordella, Ph.D .; como Lars Zender, MD, profesor en el Centro Helmholtz, Alemania. Su papel de colaboración, cuyos autores son el plomo Wen Xue, Ph.D., del laboratorio de Lowe, y Alexander Krasnitz, Ph.D., del laboratorio Wigler, aparece en la edición del 1 de junio Genes & Development.

Conexión del gen para los tumores hepáticos

Para probar que era DLC1 causalmente implicado en cánceres específicos, el equipo de ingeniería genética células de hígado de ratón en el que no se expresa el gen. ARN corto horquilla (shRNAs) fueron diseñados para "romper" la expresión DLC1 in vivo. Cuando el DLC1 shRNAs se introducen en las células de hígado de ratón normal, la producción de proteínas DLC1 está bloqueada, o "silenciosa". Los investigadores observaron que casi todos los ratones cuyos hígados habían sido trasplantados con células manipuladas desarrolladas cáncer de hígado, y que la reintroducción del gen detuvieron el cáncer. Sin embargo, esto fue sólo el comienzo de la prueba de carretera, ya que no es simplemente la ausencia de la proteína DLC1 que causa tumorigénesis. De hecho, niveles anormalmente bajos de la proteína, o su ausencia, induce una compleja serie de eventos relacionados, como el Dr. Lowe y sus colegas demostraron. La proteína codificada por el gen DLC1 pertenece a los reguladores de una gran familia de enzimas llamadas Rho GTPasas pequeñas que actúan como interruptores moleculares.

Después de la ruta de señalización utilizando un mecanismo llamado interferencia de ARN para controlar la expresión de genes específicos, el equipo se volvió de una manera eficaz la DLC1 "switch" y fuera de las células vivas en ratones, y al hacerlo, fue capaz de aislar un intermediario particular, la presencia de señalización que era necesaria y suficiente para establecer la célula a un camino de crecimiento incontrolado. Este intermediario molecular esencial se llama RhoA. Cuando el DLC1 gen está ausente en una célula, se activa RhoA, eliminando de forma eficaz una iniciación del tumor de freno. Ya sea que los experimentadores derribaron el gen DLC1 o en experimentos separados activados RhoA, el resultado fue el mismo: la promoción de cáncer de hígado.

En particular, el equipo demostró que RhoA se requiere para mantener el proceso de la formación de tumores estimulado por deleción del gen DLC1.

"Esto sugiere la posibilidad de terapias dirigidas", dijo el Dr. Lowe. "Por una serie de razones, los supresores de tumores como DLC1 no son susceptibles de dirigir el enfoque terapéutico. Pero puede ser capaz de dirigirse a moléculas que promueven el cáncer fácilmente como RhoA que son" aguas abajo "en la cascada de señalización.

"Nuestros datos muestran que RhoA es necesario para el mantenimiento de al menos algunos tumores dirigidos por la pérdida DLC1, y también que las células con discapacitados DLC1 son particularmente sensibles a los inhibidores que se dirigen a al menos uno de los" efector "se presta molecular RhoA activa. Sabemos que DLC1 se pierde con frecuencia en tumores epiteliales humanos. Esto sugiere que la intervención de drogas en las vías de señalización moduladas por DLC1 puede tener una amplia utilidad terapéutica. "

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