Gen supresor de tumores TP53 mutado en el 90 por ciento del cáncer más común de la infancia hueso

Mayo 31, 2016 Admin Salud 0 8
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Hospital St. Jude Children - Washington University Pediátrica Proyecto del Genoma del Cáncer ha encontrado mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 en el 90 por ciento de los osteosarcomas, lo que sugiere alteración juega un papel clave en el desarrollo temprano de cáncer de hueso. La investigación fue publicada en línea hoy delante de la impresión en los informes de la revista Cell.

El descubrimiento de que el TP53 se altera en casi todos osteosarcoma también ayuda a explicar una paradoja el tratamiento de toda la vida en el osteosarcoma, que es la razón por la radioterapia de dosis estándar es en gran medida ineficaz contra el tumor. Los resultados siguen la primera secuenciación del genoma completo de osteosarcoma, que se diagnostica en aproximadamente 400 niños y adolescentes cada año, por lo que es el hueso pediátrico de cáncer más común.

"El tratamiento del osteosarcoma se ha mantenido prácticamente sin cambios durante más de 20 años, y las tasas de curación se han estancado en alrededor de 70 por ciento. Este estudio sienta las bases para nuevas terapias e identifica una serie de mutaciones en TP53 perdidas por estudios anteriores que no incluían la secuenciación del genoma más inmediato ", dijo el co-autor correspondiente Michael Dyer, Ph.D., investigador del Instituto Médico Howard Hughes y miembro del Departamento de Neurobiología del desarrollo St. Jude. Jinghui Zhang, Ph.D., miembro del Departamento de Biología Computacional de St. Jude, es el otro autor correspondiente.




TP53 contiene instrucciones para el montaje de la proteína p53, que desempeña un papel en la reparación del ADN y la muerte celular. La inactivación de p53 ayuda a las células cancerosas sobrevivan terapia de radiación. Estudios previos han estimado que TP53 está mutado en un cuarto a la mitad de los osteosarcomas, lo que sugiere que un porcentaje significativo de pacientes con este tipo de cáncer se debe responder a la radiación. Ese no fue el caso, dijo Dyer.

"Con toda la secuenciación del genoma, estamos ganando nueva información sobre cómo las diferentes mutaciones de TP53 promueven el desarrollo de osteosarcoma", dijo el co-autor Richard K. Wilson, Ph.D., director del Instituto del Genoma de la Universidad de Washington Escuela de Medicina de St. Louis. "Esta información será muy útil en el diseño de protocolos de tratamiento."

El estudio involucró a toda la secuenciación del genoma de 34 tumores de osteosarcoma de 32 pacientes. Se secuenciaron los genomas normales de los pacientes.

La investigación reveló que el 55 por ciento de las mutaciones de TP53 fueron causadas por cambios estructurales. Estas alteraciones se producen cuando los cromosomas se rompen y se vuelven a montar. El osteosarcoma es sólo el segundo cáncer con mutaciones de TP53 derivados de reordenamientos cromosómicos en lugar de mutaciones puntuales, que son pequeños cambios en el ADN que conforma el gen. "Esto sugiere que la célula que da lugar, simultáneamente, el osteosarcoma puede ser particularmente susceptibles a la rotura de cromosomas o más capaces de tolerar interrupciones cuando ocurren", dijo Dyer.

Además de la secuenciación TP53 mostraron tumores de osteosarcoma fueron acribillados con cambios estructurales que han afectado a muchos otros genes del cáncer. Estos son los genes que, cuando se altera, sabe o se sospecha que causan cáncer. Todos menos uno de los tumores tenían al menos una variante estructural de un gen del cáncer. La lista incluía mutaciones en genes ATRX y RB1, que se altera en otros tumores sólidos pediátricos recurrentes. El gen sospechoso de cáncer dlg2 también se cambió en el medio de osteosarcomas.

La mitad de los tumores también incluyó un número inusualmente alto de mutaciones puntuales del ADN que se agruparon cerca de rupturas cromosómicas. Este hipermutación localizada, conocido como Kataegis, fue identificado en 2012 en el cáncer de mama. Hypermutated regiones identificadas en este estudio no incluyeron TP53, ATRX u otros genes alterados con frecuencia en osteosarcoma, pero Dyer dijeron que el descubrimiento es otra indicación de la inestabilidad del genoma que es una característica de este tipo de cáncer.

El estudio también produjo una nueva prueba para ayudar a identificar las variaciones estructurales de TP53. La prueba podría ser utilizado para identificar alteraciones en otros tipos de muestras de cáncer o tumor almacenados en los bancos de tejidos. "Esta prueba le permite a preguntar si los pacientes con p53 variaciones estructurales tienen diferentes resultados que los pacientes con otras mutaciones en TP53", dijo Dyer. "Eso nos ayudaría a identificar dónde concentrar los esfuerzos de investigación clínica."

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