Guía BRCA2 gen de reparación del ADN embrionario nervioso Desarrollo de Sistemas, sugiere un estudio

Agosto 20, 2015 Admin Salud 0 7
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Los investigadores del Hospital de Niños St. Jude han adquirido algunas de las primeras grandes ideas sobre cómo ciertos genes conocidos para prevenir el cáncer de guiar el desarrollo normal del sistema nervioso antes del nacimiento y durante la infancia para reparar el daño del ADN también.

Los investigadores de St. Jude mostraron que el gen BRCA2 juega un doble papel en el sistema nervioso en desarrollo, eliminando errores en el ADN de ejemplares recién hechos de los cromosomas y la supresión de la aparición del cáncer de meduloblastoma cerebral. El meduloblastoma es un cáncer del cerebelo - la parte trasera inferior del cerebro que controla las funciones motoras complejas y se comunica con otras partes del cerebro. Este tipo de cáncer representa alrededor del 20 por ciento de los tumores cerebrales infantiles, cerca de la mitad de los cuales se presentan en niños menores de seis años.

El papel de BRCA2 es importante porque, como el cerebelo crece en tamaño y complejidad, antes y poco después del nacimiento, produce rápidamente muchas células nerviosas nuevas.




"Nuestro estudio demostró que el gen BRCA2 actúa como un mecanismo de vigilancia que desencadena la reparación del ADN que está dañado cuando la célula hace una copia de sus cromosomas cada vez que divide", dijo Peter McKinnon, Ph.D., miembro asociado de Genética y Células Tumorales Departamento de Biología de St. Jude. "La enorme tasa de divisiones celulares durante el crecimiento del cerebelo aumenta en gran medida el riesgo de daños en el ADN. Así que la célula debe tener una manera de asegurar que el daño se repara rápidamente para evitar la acumulación de células anormales que pueden causar anormalidades, tales como meduloblastoma ".

Cuando los investigadores eliminaron Brca2 por el sistema nervioso en el desarrollo de los ratones, la pérdida de este gen ha traído apoptosis generalizada, o suicidio celular, provocada por la incapacidad de las células para reparar el daño del ADN. Esto reduce el tamaño del cerebelo, condujo malformaciones en la forma del cerebro y detiene el movimiento de ciertas células nerviosas que normalmente migran a través del cerebelo durante el desarrollo. Cuando el equipo bloqueado suicidio celular eliminando ambas copias de p53, un gen necesario para activar la apoptosis, el cerebro ha desarrollado su tamaño normal, pero la mayoría de los ratones desarrollaron meduloblastoma.

El estudio también dio a los investigadores ideas de St. Jude en una enfermedad infantil llamada anemia de Fanconi, que es causada por una mutación en la versión humana BRCA2. Los niños con anemia de Fanconi tienen un mayor riesgo de tumores y el pequeño tamaño del cerebro, entre otros problemas. En este estudio, el equipo de St. Jude mostraron que los ratones que carecen de Brca2 tenían defectos neurológicos similares a los de los seres humanos con la anemia de Fanconi, que portan el gen mutado. En particular, la pérdida de Brca2 condujo a la reparación del ADN defectuoso y la acumulación de mutaciones en las llamadas células progenitoras que dan lugar a muchas regiones del sistema nervioso. Esto resultó en pequeño tamaño del cerebro debido a la apoptosis de las células anormales.

Estos resultados mostraron que el modelo de ratón de cerca copiar las características humanas de la anemia de Fanconi y podría convertirse en una herramienta valiosa para el estudio y el tratamiento de esta enfermedad.

Los investigadores también encontraron que otro gen, ATM, juega un secundario pero importante en la protección del sistema nervioso en desarrollo mediante la activación de la apoptosis en las células que han dejado de dividirse pero aún contener el daño del ADN. ATM evita que estas células anormales, llamados precursores de gránulos, para incorporarse en el cerebelo en desarrollo. De esta manera, ATM desempeña un papel de copia de seguridad en la obtención de la función de gen normal adicional después de que se completa el período de rápido crecimiento.

El equipo de San Judas demostró el papel Brca2 en rata desarrollo del sistema nervioso mediante una técnica de laboratorio llamada condicional inactivación de genes. Este proceso elimina el gen desde el sistema nervioso, pero deja intacto el resto del cuerpo. El uso de esta técnica es importante porque estudios anteriores han demostrado que los embriones de ratón no se desarrollan cuando el gen está ausente de todas las células del cuerpo. El equipo observó cómo la pérdida de activos específicos Brca2 por el sistema nervioso afectado su desarrollo embrionario y postnatal. El descubrimiento ayuda a explicar cómo rápidamente las células que se dividen en el cerebelo en desarrollo para identificar y corregir errores en el ADN que se producen durante la duplicación de cromosomas antes de que ocurra la división celular.

"Nuestro trabajo es un paso importante en la comprensión del juego de genes relacionados con la reparación del ADN y su papel en la prevención de enfermedades", dijo Pierre-Olivier Frappart, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de McKinnon , que hizo gran parte del trabajo en este proyecto. "A medida que más modelos de ratones que carecen de genes específicos en ciertos tejidos estén disponibles, vamos a ser capaces de determinar con mayor precisión las relaciones entre las distintas vías de reparación del ADN durante el desarrollo del sistema nervioso."

McKinnon es el autor principal de un informe sobre este trabajo en la versión avanzada en línea de "The EMBO Journal" (doi: 10.1038/sj.emboj.7601703). Otros autores del informe son Youngsoo Lee y Jayne Lamont (San Judas).

Esta obra fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud, un programa de subsidios y ALSAC Cancer Center.

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