Gut Investigación Rendimientos nuevo enfoque de Lucha contra el Cáncer

Junio 10, 2016 Admin Salud 0 2
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Los investigadores creen que han descubierto accidentalmente una nueva forma de combatir el cáncer colorrectal cáncer, y potencialmente los cánceres de esófago, hígado y piel. Los primeros trabajos muestra que un grupo de compuestos llamados inhibidores de peroxisoma receptor gamma activado por el proliferador (PPARgamma) puede tener un efecto inesperado lucha contra el cáncer, según un estudio publicado hoy en la revista internacional de investigación de cáncer. Además, nuevos estudios sugieren que los inhibidores de PPARgamma actúan a través de algunos de los mismos mecanismos que la quimioterapia Taxol blockbuster, pero con diferencias clave.

Mientras estudiaba si los compuestos conocidos por afectar PPARgamma podrían desempeñar un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal, un grupo de investigadores de la Universidad de Rochester Medical Center encontró que a mediano altas dosis de PPARgamma inhibidor mataron líneas celulares de cáncer colorrectal. A pesar del nombre de la clase de compuesto, el efecto anti-cáncer tiene nada que ver con la capacidad de los compuestos para inhibir la función de PPARgamma. Los investigadores creen que los inhibidores de PPARgamma en vez atacan a los "esqueletos" de las células del cáncer que les permiten reproducen, crecen y se propagan. Las mejores soluciones son necesarias, ya que, según la Sociedad Americana del Cáncer, el cáncer colorrectal sigue siendo el no. 2 causa de muerte por cáncer en los hombres, y el no. 3 causa de muerte por cáncer en mujeres.

"Esta es la primera observación de una pequeña molécula que reduce drásticamente los niveles de proteínas llamadas tubulina, los bloques de construcción de esqueletos de las células del cáncer", dijo Katherine L. Schaefer, Ph.D., profesor asistente de investigación en el Departamento de Medicina, División de Gastroenterología y Hepatología de la Universidad de Rochester Medical Center y autor principal del artículo. "Dado que las células que recubren el colon son similares a aquellos en el hígado, el esófago y la piel, vemos potencial para una nueva forma de tratar estos tumores también."




En el estudio que llevó al descubrimiento del efecto anti-cáncer, los investigadores estaban buscando nuevas formas de reducir la inflamación en la enfermedad y la colitis ulcerosa, enfermedades intestinales de Crohn que causan dolor y diarrea. En particular, se comparan el efecto sobre la inflamación favor de la acción de la proteína PPARgamma (con compuestos activadores) en contra de desalentar que (con inhibidores). El equipo llevó a cabo estos experimentos utilizando células de cáncer de colon y recto, como modelos de estudio, porque se derivan de las células normales del intestino y comparten algunas de sus características (por ejemplo, señales inflamatorias normales). A diferencia de las células intestinales normales, sin embargo, las células tumorales no mueren cuando se extraen de la pared intestinal. Living on en ausencia de señales de supervivencia normales hace que las células de cáncer peligroso en el cuerpo, pero útil como líneas celulares para el estudio.

Comparando activadores e inhibidores de PPARgamma, Schaefer señaló con la frustración que las células cancerosas morían antes de que puedan completar sus experimentos. Volviendo sobre sus pasos, descubrió que había tomado mucho inhibidor. El equipo, dirigido por Lawrence J. Saubermann, MD, profesor asociado de medicina en el Centro Médico, se dio cuenta de que se había encontrado un nuevo efecto terapéutico potencial, y puso en marcha experimentos para confirmar.

Detalles del estudio

En el estudio publicado recientemente, los investigadores examinaron los efectos de tres compuestos conocidos de la literatura para inhibir PPARgamma, T0070907, GW9662 y INSIGNIA, en la capacidad de las células de cáncer colorrectal sobrevivir. Las dosis altas (10-100 мM) de los tres interferido con el crecimiento de células cancerosas en el cáncer colorrectal, reducen la capacidad de las células para propagarse a través del torrente sanguíneo para producir nuevos tumores en otros lugares (metástasis) y causaron las células a autodestruirse , por lo general dentro de las 24 horas. Otros experimentos han demostrado que altas dosis de inhibición PPARgamma destruidos los microtúbulos de las células tumorales, las estructuras de proteínas que son parte del esqueleto de las células.

Además de proporcionar soporte estructural y la forma de las células, los microtúbulos se expanden y se contraen para generar la fuerza requerida para las células a dividirse, un proceso básico en el crecimiento tumoral. Los microtúbulos están formados por dos proteínas relacionadas, alfa y beta tubulina, que se aparean para formar una cadena y luego relajarse en una espiral. Los estudios actuales han encontrado que los inhibidores de dosis alta de PPARgamma reducción de los niveles de alfa y beta tubulina en un 60 a 70 por ciento. También se describe en la publicación son estudios en los que los inhibidores de PPARgamma mataron a las células tumorales en ratones sin causar una toxicidad significativa. Proporcionar al menos la esperanza de que la clase de drogas no puede ser prohibitivamente tóxicos en los seres humanos, según los investigadores. Más estudios de toxicidad formales están en marcha.

Mientras que los inhibidores de PPARgamma reducen los niveles de tubulina, clases anteriores de anti-microtúbulos; Alcaloides de la vinca, taxanos (incluyendo Taxol) y epithiolones; interferir con la dinámica de los microtúbulos. Para desempeñar su papel en el crecimiento del tumor, los microtúbulos deben ser flexibles. Taxol, por ejemplo, se "congela" las subunidades de tubulina, haciendo que el esqueleto celular rígida e incapaz de hacer los cambios necesarios para la división celular de la forma. Traído a mercado por Bristol-Myers Squibb en 1993, Taxol tuvo unas ventas anuales de 1,6 mil millones dólares en su punto máximo en el año 2000.

Desafortunadamente, Taxol y otras series, los fármacos anti-tubulina falló en ensayos clínicos de cáncer de colon y el recto. Células intestinales tumor han evolucionado para incluir proteínas "salida" que reconocen las quimioterapias estándar, como extranjera, y "bombear" de las células cancerosas. Incluso para los de mama y cáncer de pulmón, los tipos de cáncer para el que es el más ampliamente utilizado Taxol, casi el 100 por ciento de estos tumores se vuelven resistentes, dijo Alok Khorana A., MD, profesor asistente de medicina en el Centro Médico. En las células con múltiples bombas de eflujo de drogas, Taxol no es efectiva (por ejemplo, páncreas, hígado y colon), dijo.

Inhibidores de alta dosis PPARgamma pueden superar las limitaciones de la terapia actual debido a que el perfil de moléculas que pueden ser bombeados hacia fuera de la proteína de eflujo de fármaco es conocido, y por lo menos uno de los inhibidores de PPARgamma no coincidan. Además, los inhibidores de PPARgamma no se unen al sitio de unión de la tubulina estándar que hace Taxol inútil cuando los sitios de unión cambian formas gracias a mutaciones genéticas en progreso.

Con las reglas anti-microtúbulos no es una opción para el cáncer colorrectal, los regímenes de quimioterapia actuales tienen 5-fluorouracilo (5-FU) en combinación con otros medicamentos de quimioterapia (oxaliplatino, irinotecan) y anticuerpos (bevacizumab, cetuximab). Una vez más, las tasas de respuesta de los fármacos actuales son bajos (menos de 30 por ciento como agentes únicos). Los tumores por lo general comienzan a crecer a un año.

En el futuro, el equipo de investigación tratará de determinar exactamente qué proteínas están implicadas en el efecto anticancerígeno de los inhibidores de PPARgamma. La terapia de combinación es la principal estrategia en el tratamiento actual del cáncer, y encontrar los mecanismos por los que los inhibidores de PPARgamma trabajo podría ser un primer paso hacia su seguridad en combinación con otros tratamientos.

"La última obra tientas para reducir los niveles de tubulina fue abandonado hace unos 25 años, bajo el supuesto de que estos fármacos podrían ser tóxicos, destruyendo los microtúbulos en las células sanas y células cancerosas", dijo Schaefer. "Nuestros estudios iniciales, sin embargo, sugieren que la toxicidad general no descarta este enfoque como se temía. Con las nuevas tecnologías de administración de fármacos que ayudan a los medicamentos se dirigen sólo a las células cancerosas, estamos muy entusiasmados con el potencial de esta línea de trabajo ".

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