Influencia de anticuerpos 'agarrar con una sola mano "puede incrementar el esfuerzo hacia vacuna universal, nuevas terapias

Marcha 16, 2016 Admin Salud 0 0
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"Esta muy centrado unión al sitio de unión del receptor con un solo bucle en el anticuerpo nunca se ha visto antes, y es realmente fascinante, pero nos da algunas buenas ideas en proyectos para las vacunas y terapias", dijo Ian A. Wilson, el profesor Hansen de Biología Estructural en Scripps de Investigación. Wilson fue el investigador principal del estudio, junto con Ramesh R. Bhatt de Sea Lane Biotecnologías. El informe aparece en línea delante de la impresión 16 de septiembre 2012, en la revista Nature.

El poder de los grandes números




Sea Lane Biotecnologías, asesorado por Richard Lerner, la Lita Annenberg Hazen Profesor de inmunoquímica en el Scripps Research, comenzó recogiendo la médula ósea de los pacientes que habían sido expuestos a ciertas cepas principales de la gripe. Debido a que la médula ósea es un "fósil" de todos los anticuerpos que una persona ha hecho, los de la vía marítima se sentían seguros de que los anticuerpos que buscaban estarían allí. Los esfuerzos de Sea Lane también subieron al incluir recursos anunciados en Craigslist para las personas que han tenido algunas cepas de la gripe. Mediante el uso de la médula ósea a nivel internacional y la cosecha local Sea Lane, ha creado una "influencia global biblioteca" de miles de millones de anticuerpos.

Los científicos Sea Lane Biotecnologías, dirigido por Bhatt, aisló el nuevo anticuerpo inusual, que denominó C05, mediante el cribado de esta enorme biblioteca de anticuerpos que podrían unirse a las proteínas de una variedad de virus de influenza A - la familia más peligroso del virus de la gripe.

C05 también protegió a las células en el plato de laboratorio de la infección por estos virus. En ratones, la dosis relativamente bajas de C05 prevenir las infecciones de gripe A pesar de las exposiciones que serían letales. El anticuerpo trabajó como una terapia, también, el rescate de 100 por ciento de los ratones cuando se administra hasta tres días después de la infección con influenza había comenzado.

A Grip inusual para un objetivo Tricky

Otras pruebas revelaron una curiosa propiedad de C05. Casi único entre los anticuerpos ampliamente neutralizantes contra la gripe A, reconoce y bloquea específicamente la parte del virus de la gripe que media la unión del virus a las células huésped. Conocido como el "sitio de unión al receptor" (RBS), este sitio viral se encuentra en la cabeza de la hemaglutinina viral, estructuras puntiagudas de azúcares y proteínas que recubren el virus.

El RBS es un sitio funcional clave en los virus de influenza y es relativamente expuestas al sistema inmune que otras regiones virales. Sería un objetivo ideal para los anticuerpos, excepto que es bastante pequeña en comparación con el agarre normal de un anticuerpo.

Un anticuerpo se une objetivos utilizando dos estructuras como brazos, cada uno de los cuales tiene seis dedos o bucle de proteínas. Para obtener un buen agarre en la influencia RBS con todos o algunos de estos ciclos, un anticuerpo típico debe tener no sólo la RBS, sino también algunas de las estructuras circundantes en la cabeza, que varían de una cepa de la gripe a otra. Por lo tanto, un anticuerpo que se hace un firme control sobre esta región por una cepa de influenza que generalmente pierde adherencia una vez que la mutación de la cepa. "Es por esto que las estrategias de vacunación universal contra la gripe en los últimos años se han centrado más en el tallo de la hemaglutinina que en la cabeza", señaló Damian C. Ekiert, antiguo laboratorio en Scripps de Investigación Wilson y ahora de la Universidad de California, San Francisco. Ekiert fue el primer autor del trabajo con Arun K. Kashyap de Sea Lane Biotecnologías.

Wilson laboratorio especializado en el uso de cristalografía de rayos X y otras técnicas para determinar con precisión dónde y cómo estos anticuerpos se unen a sus dianas virales. El uso de estos métodos, su equipo encontró que efectivamente C05 Evita agarrar las regiones hipervariables alrededor del RBS gripe. En su lugar utiliza un solo proteínas del ciclo estiradas para llegar y hacer una "una sola mano" - o "un dedo" - agarrar el mismo RBS. El anticuerpo aparentemente funciona mejor cuando dos de estos ciclos activos, uno en cada brazo, coge dos hemaglutinina viral SRB sobre aparte. "Parece que estos anticuerpos reticular dos hemaglutinina necesita tener el máximo efecto", dijo Wilson.

Potencialmente útiles

El RBS tiene una función tan importante que no cambia mucho de una cepa a otra - y luego C05 puede neutralizar una amplia gama de virus de la gripe A peligrosos, incluyendo H1, H2, H3 y subtipos H9.

El hecho de que el C05 puede hacer un agarre tal precisión sugiere que tal vez incluso más potente anticuerpos podrían contribuir a terapias basadas en anticuerpos para infecciones de gripe graves. Una vacuna contra la gripe universal, también podría ser significativamente más eficaz si se pudiera diseñado para obtener tales anticuerpos en las personas.

"Si podemos encontrar la manera de inducir este tipo de anticuerpos en una vacuna, tendríamos algo que es muy útil", dijo Lawrence Horowitz, director general de Sea Lane Biotecnologías.

Además de Wilson, Bhatt, Ekiert, Kashyap y Horowitz, autor del documento, "la neutralización de los virus de la influenza tipo A para la inserción de un solo ciclo de anticuerpos en el sitio de unión al receptor", incluyendo a Michael A. Dillon, Ryann E . O 'Neil, Aleksandr M. Faynboym, y Michael Horowitz de Sea Lane; John Steele y Peter Palese del Sinai School of Medicine monte; Adam Rubrum y Richard Webby, del Hospital de Niños St. Jude en Memphis, Tennessee; Spin and Bhabha, Reza Khayat, Jeong Hyun Lee, y Andrew B. Ward, de Investigación Scripps.

El estudio fue financiado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (P01 AI058113 y GM080209) y el Instituto Skaggs de Biología Química en Scripps de Investigación.

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