Inhibidor irreversible para KRAS mutaciones de genes implicados en el pulmón, colon y páncreas

Mayo 15, 2016 Admin Salud 0 8
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Los investigadores del cáncer de UT Southwestern Medical Center han descubierto una molécula que interfiere selectivamente y de forma irreversible con la actividad de un gen mutado cáncer común del 30 por ciento de los cánceres.

La molécula, SML-8-73-1 (SML), interfiere con el gen KRAS o sarcoma de Kirsten oncogén viral homólogo. El gen produce proteínas llamadas K-Ras, que influye cuando las células se dividen. Las mutaciones en K-Ras pueden causar que las células normales dividiéndose sin control y se vuelvan cancerígenas. Estas mutaciones se encuentran particularmente en los tumores de pulmón, páncreas y colon. Además, las personas que tienen el gen mutado son menos sensibles a la terapia.

Los investigadores han tratado en vano de desarrollar un fármaco para inhibir K-Ras durante unos 30 años.




"Proteínas RAS incluyendo KRAS no fuera 'druggable' por muchas décadas, a pesar de un gran esfuerzo por parte de la academia y la industria", dijo el autor principal, el Dr. Kenneth Westover, Profesor Asistente de Oncología Radioterápica y Bioquímica, y miembro del Centro de Cáncer de Harold C. Simmons UT Southwestern.

"Estamos explorando inhibidores irreversibles como una solución, que creemos que va a abrir el camino para el desarrollo de compuestos con KRAS dirigidos compuestos potenciales y tal vez otras terapéuticas que afectan RAS familia de proteínas que participan en el cáncer", dijo el Dr. Westover.

Dr. Westover funciona tanto como médico como miembro del equipo de pulmón Oncología Radioterápica del Centro Oncológico Simmons, y como investigador. El laboratorio Westover investiga las bases moleculares del cáncer con la mirada puesta en el desarrollo de compuestos que alteran la biología del cáncer, y por lo tanto tienen el potencial de convertirse en terapias. Laboratorio del Dr. Westover se dirige particularmente gen KRAS porque este es el oncogén más comúnmente mutado en el cáncer.

En trabajos anteriores, el Dr. Westover y sus colegas investigadores utilizaron una técnica llamada cristalografía de rayos X para determinar lo que sucede cuando se añade SML con lo que el G12C mutación KRAS, un sello distintivo de cáncer de pulmón asociado con el tabaco y presente en 25 mil nuevos los casos de cáncer de pulmón en los EE.UU. cada año.

Los investigadores encontraron que el SML se une irreversiblemente KRAS mutado, por lo que el G12C KRAS inactivo. SML compite con las moléculas de KRAS que se une de forma natural, llamada GTP y el PIB, y no es extraíble, incluso cuando GTP y el PIB están presentes en niveles muy altos. Este atributo es lo que hace SML un inhibidor irreversible - ya sea el PIB o el GTP son capaces de dejarlo de lado y tomar su lugar.

Luego, los investigadores utilizaron una técnica llamada espectrometría de masas para determinar que SML no sólo es irreversible, pero selectiva - sólo KRAS y no los otros 100 miembros de la familia RAS de proteínas que tienen estructuras muy similares vinculante.

"Creemos SML puede ser el primer inhibidor selectivo e irreversible de KRAS," dijo el Dr. Westover, que fue reclutado a la UT Southwestern con fondos del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer financiados por el Estado de Texas. "Como siguiente paso, estamos mejorando el SML compuesto para facilitar los estudios con células tumorales que vive, y, por último, los animales y los seres humanos."

Otros investigadores de UT Southwestern involucrados incluyen al Dr. Zhe Chen, profesor asistente de Biofísica, y los investigadores postdoctorales Dr. John Hunter, autor principal, el Dr. Deepak Gurbani, y el Dr. Martin Carrasco, en Oncología Radioterápica y Bioquímica.

La investigación, publicada en línea en las Actas de revista de la Academia Nacional de Ciencias, fue apoyado por fondos de la Investigación del Cáncer y el Instituto de Prevención de Texas, y la Fundación Welch.

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