Interruptor molecular que se activa comienza la formación de arterias identificado

Marcha 21, 2016 Admin Salud 0 8
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La capacidad de formar vasos sanguíneos es uno de los mayores logros de la evolución, y es algo que separa a los vertebrados (animales con columna vertebral) del resto del reino animal. Los dos tipos de vasos sanguíneos, arterias y venas, están formados por el mismo tipo de células precursoras de células endoteliales - - que se convierten comprometido con un arterial o venosa destino celular durante el desarrollo embrionario. Pero, ¿qué impulsa este compromiso, que es esencial para la formación del desarrollo cardiovascular, ha eludido a largo investigadores. Ahora, los científicos han identificado Institutos Gladstone las señales moleculares que dirigen este proceso. Al hacerlo, muestran cómo incluso los sistemas biológicos más complejos pueden ser dirigidas por los cambios de señalización molecular más sutil.

En el último número de Developmental Cell, los investigadores en el laboratorio de Gladstone Investigador Superior Benoit Bruneau, PhD, describen el orden preciso y sincronización de las señales que estimulan la formación de las arterias. En particular, tiene una vía de señalización molecular combinado por el cual una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) dirige la activación de Delta-like 4 (Dll4), que es esencial para la formación de las arterias.

Las arterias y las venas tienen cada uno diferentes identidades y funciones distintas. Las arterias llevan la sangre oxigenada desde el corazón hacia los tejidos, mientras que las venas llevan la sangre al corazón sin oxígeno. La comprensión de cómo se hacen las arterias en el nivel molecular - y en particular la forma en que difieren de las venas - es importante no sólo para la comprensión de enfermedades en las que las arterias y las venas están conectados de una manera anómala, sino también para informar las estrategias para hacer nuevos arterias, lo que podría resultar valioso para el tratamiento de la enfermedad de la arteria coronaria.




La clave para esta comprensión se encuentra con Dll4, uno de los genes primero conocidos implicados en la formación de las arterias. De hecho, los científicos ahora utilizar Dll4 como un marcador para identificar que las células crecen y se diferencian en las arterias, y cuáles no. Dll4 actúa mediante la unión a otra proteína - conocida como de Notch - que a su vez favorece la formación de las arterias.

Pero hay un tercer actor en este proceso: VEGF. Es secretada por las células del embrión, que también activa Dll4. Pero exactamente cómo Dll4, Notch y VEGF todo el trabajo en conjunto para transformar células en células embrionarias tempranas que forman las arterias causado problemas investigadores.

"Sabíamos que Dll4, cuando se activa, dirige la arteria formación, pero no hemos podido encontrar cómo está habilitada en el primer lugar", dijo el Dr. Bruneau, quien también es profesor de pediatría en la Universidad de California en San Francisco , con la que está afiliado Gladstone. "Aquí, hemos mapeado la serie de pasos que preceden a la Dll4 activación y que sentó las bases para la formación de las arterias - arrojan luz sobre el llamado" recuadro negro "del desarrollo embrionario."

En este estudio, el equipo se adentró profundamente en el núcleo de las células pertenecientes a los ratones y embriones de pez cebra - dos modelos animales importantes del desarrollo embrionario - con el fin de determinar cómo el gen Dll4 está encendido. Utilizaron métodos biológicos moleculares sofisticadas con experimentos que eliminaron los genes específicos de los modelos animales, para llenar los pasos que llevaron a la activación de la señalización VEGF Dll4. Y lo que encontraron fue sorprendente.

"VEGF desencadena una cascada de señalización que en última instancia, se activa un grupo de proteínas, llamadas proteínas quinasas activadas por mitógenos o MAPKs", dijo Gladstone Personal Científico Joshua Wythe, PhD, autor principal del artículo. "Esto, a su vez, activa otro grupo de proteínas, llamadas factores de transcripción ETS, y es este relé de señal - de Vegf a MAPKs en factores ETS - que se convierte en una actividad conserva Dll4, ayudando a las células arteriales crecer y ganar su identidad celular en el tiempo ".

En biología, una cascada de señalización es una serie de reacciones en cadena que ayudan a las células amplificar una señal en particular - como un efecto dominó. VEGF Aquí, el equipo de investigación ha identificado como el primer dominó, seguido por la activación de MAPK, luego factores ETS y así sucesivamente.

"Curiosamente, los factores de ETS no son específicos para el pronto-a-ser células arteriales, pero están presentes en todo el embrión", dijo Jason pescado, PhD, un ex estudiante postdoctoral Gladstone, ahora en la Universidad de Toronto , que colaboró ​​con el equipo de Gladstone. "En cambio, el VEGF señalización alarmas cascada sólo MAPKs y ETS factores dentro del ámbito de Dll4 - asegurar sólo las células correctas crecen y se diferencian en el tiempo para formar las arterias".

Esta investigación es importante no sólo porque resulta que el vínculo molecular entre VEGF y Dll4, sino también porque muestra cómo las cascadas de señalización de este tipo pueden apuntar genes - que normalmente se activa en todo el embrión - para realizar tareas sólo en tipos celulares específicos .

"En el futuro vamos a afinar nuestro enfoque para ver si esta cascada de señalización regula otros genes arteria de embriones", dijo el Dr. Bruneau. "Esperamos que esta investigación ayudará a informar a los médicos en los defectos de nacimiento relacionados con la formación y el mantenimiento de las arterias y las venas, y también podemos producir nuevas estrategias para convencer al desarrollo de las arterias de las células madre - que puede ser útil para el tratamiento de enfermedad de la arteria coronaria. "

Investigador W. Patrick Devine, MD, PhD, investigador asociado y Daniel también ha participado en esta investigación en Gladstone, que fue apoyado por la Asociación Americana del Corazón, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Fundación Benéfica DeGeorge, el William H. Joven, Jr., la Fundación y los Institutos Nacionales de Salud.

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