Investigadores 'Notch' Una victoria para nuevo tipo de medicamento para el cáncer

Mayo 26, 2016 Admin Salud 0 1
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Los científicos han ideado una forma innovadora para desarmar una proteína clave considerados "undruggable," lo que significa que todos los esfuerzos anteriores para desarrollar un medicamento contra ella han fracasado. Su descubrimiento, publicado en el 12 de noviembre de la naturaleza, proporciona la base para un nuevo tipo de terapia dirigida directamente a una proteína humana crítico - uno de los pocos miles de los llamados factores de transcripción - que podría ser usada algún día para tratar una variedad de enfermedades, en particular, múltiples tipos de cáncer.

"Hay una necesidad urgente de medicamentos dirigidos a los factores de transcripción, tanto para su uso como herramientas científicas en el laboratorio y como terapias en la clínica", dijo el autor principal James Bradner, un químico y biólogo de Harvard oncólogo del Instituto del Cáncer Dana-Farber y miembro asociado del Instituto Broad del MIT y Harvard. "Nuestro trabajo nos acerca un paso más hacia este objetivo de una proteína con funciones importantes en el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la biología de células madre."

Si la fisiología humana es como un espectáculo de títeres, luego factores de transcripción mueven los hilos de la marioneta. Unirse al ADN y girar o eliminar genes, poniendo en marcha cascadas genéticas que controlan cómo las células normales crecen y se desarrollan. También ayudan a mantener el crecimiento del tumor, lo que subraya su importancia como objetivos farmacológicos cáncer. Sin embargo, los factores de transcripción se cuentan entre las moléculas más difíciles de neutralizar con un fármaco - de hecho, estos fármacos no están disponibles actualmente.




Sobre la base de su trabajo como un oncólogo, Bradner se interesó profundamente en una proteína humana llamada Notch. El gen que codifica esta proteína a menudo se daña o se muta en pacientes con una forma de cáncer de la sangre, conocido como T-ALL o de células T de la leucemia linfoblástica aguda.

Genes anormales NOTCH han encontrado en pacientes con cáncer permanecen en un estado de actividad constante, encendidos todo el tiempo, lo que ayuda a guiar el crecimiento incontrolado de células que se alimenta tumores. Anomalías similares a la muesca base también una variedad de otros tipos de cáncer, incluyendo de pulmón, de ovario, de páncreas y tumores gastrointestinales.

Incluso con este conocimiento profundo científica, fármacos contra NOTCH - o cualquier otro factor de transcripción - tradicionalmente sido extremadamente difícil, si no imposible, para el desarrollo. La mayoría de los medicamentos que actualmente se presentan en forma de pequeños productos químicos (conocidos como "pequeñas moléculas o proteínas") de mayor tamaño, los cuales han demostrado ser poco práctico debido a desactivar los factores de transcripción.

Hace algunos años, Bradner y colegas tramaron una idea diferente sobre la manera de domar el escape proteína Notch. Mirando de cerca su estructura y las estructuras de sus proteínas asociadas, se dieron cuenta de una proteína de la proteína de unión en clave que se caracteriza por una forma helicoidal.

"Pensamos que si podíamos generar una serie de pequeñas hélices que podría ser capaz de encontrar uno que se dio en el clavo dulce y detener el NOTCH operación", dijo Bradner.

Crear y poner a prueba estas hélices involucrados un equipo interdisciplinario de investigadores, entre ellos Greg Verdine, Erving profesor de química en la Universidad de Harvard y director de la Química Biología Iniciativa del Dana-Farber Cancer Institute, así como científicos del Hospital Brigham y de la Mujer y el Programa de Biología Química del Instituto Broad, que está dirigida por Stuart Schreiber.

Verdine inventó una tecnología de descubrimiento de fármacos que utiliza llaves químicas o "puntos" para mantener las formas de los diversos fragmentos de proteínas. Sin estos apoyos, los fragmentos (llamados "péptidos") serían el flop alrededor, perder su estructura tridimensional y por lo tanto su actividad biológica. Es importante destacar que, las células pueden absorber fácilmente péptidos, que son significativamente proteína más pequeña grapado. Esto significa que los péptidos pueden llegar a los lugares adecuados dentro de las células para alterar la regulación de genes.

"Péptidos grapados prometen ampliar significativamente el rango de lo que se considera 'druggable'", dijo Verdine, quien es co-autor del estudio y miembro asociado del Instituto Broad. "Con nuestro descubrimiento, hemos declarado factores de transcripción temporada abierta y otros objetivos de fármacos insolubles."

Después de diseñar y probar varios péptidos sintéticos grapados, el equipo de investigación ha identificado una con notable actividad. No sólo podría unirse a las proteínas de la derecha y llegar a los lugares adecuados dentro de las células, pero también mostró el efecto biológico deseado: la capacidad de interrumpir la función NOTCH.

Además, los experimentos en células cultivadas y en ratones han demostrado la capacidad del péptido para restringir el crecimiento de células tumorales alimentadas exclusivamente por Notch. Es interesante observar que estos efectos también se observan en el nivel de actividad de los genes o "expresión". Los investigadores examinaron los niveles de expresión de genes en todo el genoma, tanto en las células y los ratones tratados con el péptido, y observaron una marcada reducción de expresión de los genes que son controlados directa o indirectamente por NOTCH. Estos resultados ofrecen algunas ideas principios de cómo el péptido a nivel molecular.

Además de las aplicaciones terapéuticas potenciales a los cánceres de Notch-dependiente, el estudio de la naturaleza también forma la base de una estrategia general para las dirigidas a otros factores de transcripción. "Un número de factores de transcripción claves montar de una manera similar a la primera," dijo el primer autor Raymond Moellering, un estudiante graduado en el Departamento de Química y Biología Química en la Universidad de Harvard que trabaja tanto con Verdine y Bradner. "Nuestro enfoque podría ofrecer un modelo para la orientación de muchos otros reguladores maestros en el cáncer."

Este trabajo fue apoyado por el Programa de Biología Dana-Farber Cancer Leukemia and Lymphoma Society, la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, la Sociedad Americana de Hematología, de Harvard y en la química, el NIH y otras organizaciones de financiación.

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