Investigadores revertir los síntomas en ratones para llevar heredada causa de retraso mental

Mayo 11, 2016 Admin Salud 0 2
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El trabajo se informó en la primera edición en línea de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de la semana del 25 de junio a 29.

Los ratones fueron manipulados genéticamente para modelar el síndrome del cromosoma X frágil (FXS), la principal causa de retraso mental hereditario y la causa genética más común del autismo. La condición, ligada a un gen del cromosoma X mutado llamado retraso mental X frágil 1 (FMR1), causa dificultades de aprendizaje leves de autismo severo.




De acuerdo con los Centros para el Control de Enfermedades, FXS afecta a uno de cada 4.000 varones y 6.000 mujeres en una de todas las razas y grupos étnicos. La prevalencia del autismo varía de uno de cada 500 a uno en 166 niños. No existe un tratamiento eficaz para FXS y otros tipos de autismo.

"Nuestro estudio sugiere que la inhibición de una cierta enzima en el cerebro podría ser una terapia eficaz para contrarrestar los síntomas debilitantes del SXF en los niños, y posiblemente en los niños autistas también", dijo el co-autor Mansuo L. Hayashi, un ex estudiante postdoctoral del Instituto Picower actualmente Merck Research Laboratories, en Boston.

El estudio identifica una enzima clave que induce una proteína reacción química como un posible objetivo para un medicamento FXS. La enzima, llamada p21-quinasa activada, o PAK, afecta al número, tamaño y forma de las conexiones entre las neuronas en el cerebro.

Actividad enzimática Detener del PAK revocó la anomalía estructural de las conexiones neuronales que se encuentran en los ratones de FXS, dijo el co-autor Susumu Tonegawa, premio Nobel 1987 y Picower Profesor de Biología y Neurociencia. "Sorprendentemente, la inhibición PAK también restauró la comunicación eléctrica entre las neuronas en los cerebros de ratones FXS, corrigiendo el comportamiento anormal del proceso", dijo.

Hay compuestos químicos conocidos que inhiben la actividad enzimática de PAK. Estos compuestos o versiones de ellos puede ser útil para el futuro desarrollo de fármacos para el tratamiento de FXS, dijo.

"Estos resultados son interesantes porque la expresión del gen que inhibe PAK se produce en la tercera semana después del nacimiento, lo que significa que las anomalías neuronales en el X frágil ratón se invierten después de que aparezcan", dijo Eric Klann, profesor de la Universidad de Nueva York el Centro para la Ciencia Neural. "Esto es muy interesante porque sugiere que los inhibidores de PAK podrían utilizarse con fines terapéuticos para revertir deficiencias mentales ya establecidas en X niños frágiles."

Restauración de las conexiones neuronales

Tonegawa, Hayashi, estudiante graduado del MIT Bridget M. Dolan, del Departamento de Biología y sus colegas estudian las moléculas que regulan la formación de conexiones neuronales en el cerebro. Ellos exploran cómo las anormalidades en estas moléculas pueden interferir con el comportamiento de un animal.

En el cerebro, pequeñas protuberancias llamadas espinas dendríticas en las dendritas ramificadas de una neurona recibe señales químicas de otras neuronas y comunicarla al cuerpo principal de la célula. Los números y las formas de las espinas dendríticas son esenciales para la función normal del cerebro.

Pacientes con SXF tienen un mayor número de espinas dendríticas en sus cerebros, pero cada columna es más largo y delgado, y transmite señales eléctricas más débiles que los de las personas no afectadas. Cuando la actividad enzimática de PAK fue inhibida en los ratones FXS, anormalidades en su número de columna vertebral y estructura, así como la comunicación eléctrica entre sus neuronas débiles se invirtieron.

Revertir síntomas conductuales

Los ratones expuestos síntomas FXS similares a las de los pacientes con SXF. Entre éstos, hiperactividad; movimientos sin sentido, repetitivas reminiscencia de las personas autistas; el déficit de atención y dificultad con las tareas de aprendizaje y memoria.

"Estas anomalías conductuales se mejoran, parcial o totalmente, mediante la inhibición de la actividad enzimática de PAK", dijo Tonegawa. "En particular, debido a un elegante método de manipulación genética empleada por los investigadores del Instituto Picower, de inhibición PAK en los ratones FXS no tuvo lugar hasta unas semanas después de la aparición de los síntomas de la enfermedad. Esto implica que el tratamiento futuro puede ser siendo eficaz incluso después de los síntomas ya se pronuncian ".

"Si bien serán necesarios futuros estudios para caracterizar mejor la naturaleza molecular precisa de la interacción entre PAK y FMR1, nuestros resultados demuestran claramente que la inhibición PAK puede contrarrestar varios síntomas clave celulares y de comportamiento de FXS", señalaron los autores.

Además de Tonegawa, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Hayashi y Dolan, autores incluyen colegas en el Instituto Nacional de Salud Mental y Neurociencias; el Instituto Tata de la investigación fundamental en la India; y la Universidad Nacional de Seúl en Corea.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación FRAXA, la Fundación Simons, el Wellcome Trust y los Institutos Nacionales de Salud.

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