Jamming celular fuerzas proteínas cáncer señal devorando a sí mismos

Abril 24, 2016 Admin Salud 0 8
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En situaciones de estrés de la quimioterapia o la radioterapia, algunas células cancerosas evaden muerte al consumir un poco de sí mismos, lo que les permite dormir principalmente a través del tratamiento y luego se despiertan más dura, resistente a las enfermedades.

Interferir con una sola proteína promotor de tumores y su receptor puede convertir este mecanismo de resistencia en la fuga mortal de autocanibalización, investigadores de la Universidad de informe de Texas MD Anderson Cancer Center informa la revista Cell.

"La prolactina es una potente factor de crecimiento para muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de ovario", dijo el autor principal Anil Sood, MD, Profesor de Oncología Ginecológica y Medicina Reproductiva. "Cuando bloqueamos la señalización de la prolactina, que desencadena una serie de acontecimientos posteriores que provocan la muerte celular por autofagia".




La autofagia - auto-alimentación - es una defensa celular natural contra la falta de nutrientes y otros factores de estrés. También recicla orgánulos y las proteínas dañadas para el nuevo uso por la célula. La autofagia pone el teléfono en un estado de quietud tranquila llamada inactiva, que permite recuperar, dijo Sood. Para las células tumorales, es una manera de sobrevivir tratamiento.

"Nuestros resultados proporcionan un fundamento clínico para el bloqueo de la prolactina y su receptor y para el uso de la autofagia prolongada como una estrategia alternativa para el tratamiento del cáncer", dijo Wen Yunfei, Ph.D., autor principal del estudio y profesor de Oncología Ginecológica.

Reducciones en el peso del tumor para los ratones con cáncer de ovario

Prolactina (PRL) es una hormona implicada previamente en ovario, endometrio y otra de desarrollo y progresión del cáncer. Cuando PRL se une a su receptor en la membrana celular, PRLR, la activación de vías de señalización de células de cáncer de promoción de la siguiente manera. Poca comprensión de los procesos subyacentes ha hecho la ruta de destino duro para el tratamiento de cáncer, dijo Sood.

Dado que el conocimiento, los investigadores comenzaron con los experimentos de ratón y trabajaron de nuevo a experimentos en líneas celulares, una inversión de la investigación del cáncer de pre-clínica habitual. Una ligera variante de llamada normal de prolactina G129R interferir con la conexión entre la prolactina y su receptor. Usando G129R, Sood y colegas trataron ratones que tenían dos líneas diferentes de cáncer de ovario humano que cada uno expresa el receptor de prolactina. Después de 28 días de tratamiento con G129R, pesos de los tumores se redujeron en 50 por ciento para los ratones con ambos tipos de cáncer de ovario. Adición de los taxanos quimioterapia basados ​​paclitaxel como agente ,, comúnmente utilizado para tratar el cáncer de ovario, reducir la carga del cáncer en un 90 por ciento. Las dosis más altas de G129R pueden causar aún mayor beneficio terapéutico, dijo Sood.

Los ratones no de otra manera pierden peso, sufren bajado hemograma o muestran otros signos de toxicidad, efectos secundarios del tratamiento G129R en el hígado, el bazo o los riñones.

Experimentos en 3D muestran la muerte para el autoconsumo

El equipo utilizó el cultivo tridimensional de esferoides tumorales, en el que el tratamiento con el péptido que imita la prolactina reduce drásticamente el número de esferoides. El tratamiento también bloqueó la activación de vías de señalización de JAK2 y STAT conocidos para promover el cáncer. El análisis de la proteína en esferoides tratados mostraron aumento de la presencia de factores de autofagia y análisis genómico reveló aumento de expresión de un número de genes implicados en la progresión de la autofagia y la muerte celular.

Una serie de experimentos utilizando fluorescencia y microscopía electrónica mostró que el citosol de las células tratada tiene un gran número de cavidades causadas por la autofagia, un sello distintivo de la muerte celular inducida por la autofagia.

La autofagia obras definir proteínas u orgánulos específicos en una membrana, que a su vez se conecta con los lisosomas que se disuelven los contenidos, dejando cavidades vacías o vacuolas. La adición de un inhibidor de la autofagia invirtió el efecto del tratamiento con G129R en 3D esferas.

Conexión con la supervivencia del paciente de cáncer de ovario

El equipo también conectado el inducido G129R actividad autofagia de PEA-15, un inhibidor de cáncer conocido. El análisis de 32 muestras de tumores de pacientes con cáncer de ovario mostró que los tumores expresan altos niveles de receptor de prolactina y niveles más bajos de fosforilados PEA-15 que el tejido ovárico normal.

Los pacientes con bajos niveles de receptor de prolactina y superior PEA-15 tenían una supervivencia global más larga que aquellos con alta y baja PRLR PEA-15.

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