La decodificación de genomas tumorales revela las claves propagación del cáncer de mama mortal

Marcha 14, 2016 Admin Salud 0 19
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Utilizando la potente tecnología de secuenciación de ADN para descifrar el genoma de los pacientes con cáncer, los científicos de la Escuela de Medicina de St. Louis University de Washington están recibiendo una visión sin precedentes de la base genética de un cáncer de mama altamente letal que afecta a desproporcionadamente a las mujeres más jóvenes y los que son afroamericanos.

Ellos han descifrado el genoma de una mujer afroamericana de 44 años de edad con cáncer de mama llamado "triple negativo" y el genoma de su cáncer de mama y el tumor metastásico que se ha desarrollado rápidamente en su cerebro. Mediante la comparación de las secuencias de ADN de los tres genomas, los científicos han identificado 20 variaciones genéticas en un subconjunto de células de cáncer de mama de las mujeres que probablemente jugaron un papel en la metástasis que la mató en pocos meses, se reportan 15 de abril en la Naturaleza .

La investigación sugiere que la secuenciación de todo el genoma de los pacientes con cáncer y sus tumores primarios y metastásicos puede revelar pistas sobre la forma en que los tumores de propagación y puede sentar las bases para el desarrollo de fármacos más eficaces destinadas a errores genéticos clave.




"Estamos recibiendo una mirada íntima a la propagación letal de cáncer de mama, lo que ahora es posible porque podemos secuenciar genomas enteros rápidamente a un costo razonable", dice el autor principal Elaine Mardis, PhD, co-director del Centro del Genoma la Universidad de Washington. "Este trabajo sienta las bases para la comprensión de la base genética de la progresión del tumor y la metástasis, y para identificar nuevas dianas terapéuticas que pueden mejorar las perspectivas de las mujeres con esta enfermedad."

El paciente, la primera, tenía un subtipo agresivo de cáncer de mama "basal-like" afroamericano en tener su genoma secuenciado. Estos tumores genéticamente inestables representan aproximadamente el 10 por ciento de todos los cánceres de mama y, a menudo se llama triple negativo porque no tienen ninguno de los receptores a los que el tratamiento puede ser objetivo. Crecen rápidamente y por lo general no responden bien a la quimioterapia.

Esta fue la experiencia de las mujeres en este estudio. Inicialmente recibido quimioterapia para reducir el cáncer de mama y luego tuvo una mastectomía. Cuando los cirujanos encontraron evidencia de células tumorales resistentes al tratamiento en sus ganglios linfáticos, recibió radioterapia, pero no detener el cáncer. El cáncer se extendió al cerebro de la mujer, y murió dentro de un año de diagnóstico.

En este estudio, los investigadores también secuenciado el genoma del paciente de cáncer de mama después de crecimiento en un ratón, para determinar si el modelo animal puede reproducir el perfil genético de cáncer humano. El tumor se ha insertado en el ratón antes de que el paciente recibió el tratamiento del cáncer.

"El tumor creció en el ratón es muy similar a su propio paciente de cáncer de mama", dice Mardis. "El tumor humano y la contraparte del ratón comparten las mismas mutaciones y el mismo curso fatídico:. Tanto se extendió a otros sitios Esta similitud sugiere que los modelos de ratón pueden ser sustitutos válidos preclínicos de enfermedad metastásica para evaluar nuevos medicamentos contra el cáncer."

Después de la descodificación de los genomas de los pacientes y sus tumores, los investigadores, dirigidos por Li Ding, PhD, profesor asociado de investigación de la genética, tamizadas con esmero a través de muchos miles de millones de bases de ADN, la identificación de 48 cambios de pares de bases individuales, o mutaciones, que fueron compartidos entre cáncer de mama, tumor metastásico en el cerebro y el tumor crecido en ratones. Luego, buscaron para ver cómo muchas células en el cáncer de mama y metástasis cerebrales de la realización de cada una de estas mutaciones.

Sorprendentemente, se encontraron 20 mutaciones que se produjeron a niveles relativamente bajos en paciente con cáncer de mama que también está presente en un porcentaje muy alto de las células tumorales metastásicas, lo que sugiere que las alteraciones genéticas en el tumor primario condujeron la propagación de la enfermedad.

"Esto indica que un pequeño subconjunto de células con un repertorio de mutación letal liberarse del tumor primario, circulan en el cuerpo, establecido su residencia en otros órganos y crecer agresivamente", dice el co-autor de Matthew Ellis, MD, PhD, la Anheuser Busch Endowed Profesor de Oncología Médica. "Enriquecimiento mutación es probable que sea importante para la propagación del tumor ya que el patrón de enriquecimiento mutación en la metástasis cerebral y el tumor crecido en el ratón fuertemente solapados, lo que indica que el proceso no fue al azar."

Durante años, los científicos que estudian el cáncer se han preguntado si la metástasis es impulsado por las mutaciones que se producen después de las células tumorales llegan a un lugar muy lejano, o si el tumor primario lleva las instrucciones genéticas que provocan la propagación de la enfermedad. Investigadores de la Universidad de Washington encontraron que el tumor metastásico contenía sólo dos mutaciones adicionales que no estaban presentes en el paciente con cáncer de mama, así como una pieza que falta en el ADN. Pero ninguna de estas alteraciones genéticas parecen ser importantes para la propagación del cáncer, dijeron.

Ahora están descodificación de los genomas de las mujeres con cáncer de mama línea de base más similar para determinar si las mutaciones en sus tumores primarios también influyen en la propagación de la enfermedad.

Secuenciación completa del genoma implica detallar los 3 mil millones de letras de ADN de un individuo. En este estudio, los investigadores secuenciaron cada una de las cuatro muestras de ADN del paciente a cerca de 30 veces para asegurar la precisión.

A diferencia de los estudios de secuenciación que se centran sólo en los genes, conforman sólo el 1 por ciento de todo el genoma, la secuenciación del genoma para capturar toda la gama de alteraciones genéticas, incluyendo grandes inserciones, eliminaciones y otros cambios estructurales. De hecho, los investigadores han encontrado numerosos cambios estructurales en los genomas del cáncer analizados, entre ellos 28 grandes deleciones, inversiones seis siete translocaciones, una indicación del "caos genómica" en la base de la paciente con cáncer.

Secuenciación investigadores sólo genes pierda muchas de estas alteraciones, ya sea porque se producen fuera del alcance de los genes en largos tramos de ADN no codificante o en grandes trozos de ADN que falta. Por ejemplo, los investigadores han encontrado dos grandes deleciones superpuestas en las tres muestras de tumores que han hecho ambas copias de un gen llamado CTNNA1 no funcional. Debido a que se han suprimido las dos copias, que buscan sólo los genes codificadores de proteínas no se han puesto de manifiesto el cambio. Curiosamente, la pérdida de este gen se ha relacionado en estudios anteriores para una pérdida de la adhesión celular en los tumores de mama humanos, un precursor de la metástasis.

Los investigadores también encontraron una sola mutación en el gen CSMD1, que se ha asociado con una pobre supervivencia en carcinoma de mama ductal invasivo y se elimina con frecuencia en algunos tipos de cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. Las alteraciones en los genes de JAK2 y NRK de la paciente también se observaron en otros tipos de cáncer de mama.

La nueva investigación se basa en trabajos anteriores de los mismos investigadores del equipo, que hace menos de dos años, fue el primero en secuenciar el genoma completo de un paciente de cáncer, una mujer con leucemia. Esa investigación también fue publicado en la revista Nature. El año pasado, se informó la secuenciación del genoma de un segundo paciente de leucemia en el New England Journal of Medicine.

Desde entonces, los científicos de la Universidad de Washington han decodificado el genoma de normal y tumor de alrededor de 150 pacientes de cáncer, incluyendo aquellos con mama, pulmón y cáncer de ovario y glioblastoma, un tumor cerebral. Recientemente han comenzado la secuenciación de los genomas de 600 pacientes con cáncer de la niñez, como parte de un proyecto conjunto con el Hospital de Niños St. Jude.

"Hemos aprendido algunas lecciones importantes sobre el cáncer de la secuenciación de los genomas de los pacientes y sus tumores, pero es claramente más que la punta del iceberg", dice Richard K. Wilson, Ph.D., director del Centro de Genoma y un co- autor de la nueva investigación. "En el futuro, vamos a comparar los genomas tumorales de muchos pacientes con el mismo tipo de cáncer para encontrar alteraciones genéticas comunes. Esta comprensión integral del cáncer puede ayudar en el desarrollo de nuevos enfoques para el diagnóstico y tratamiento del cáncer."

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional del Cáncer, el Seno Susan G Komen Cancer Foundation, Moda Calzado Charitable Foundation y el Instituto de la Universidad de Washington para Clínica y Traslacional Ciencia.

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