La detección de mutaciones en el cáncer de genomas controlador de genes supresores de tumores

Mayo 13, 2016 Admin Salud 0 2
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Muchos genomas del cáncer están llenas de mutaciones. La gran mayoría de ellos es probable que sean los pasajeros - mutaciones que no contribuyen al desarrollo de cáncer, pero se ha producido durante el crecimiento del cáncer - mientras que una pequeña minoría son los controladores críticos. El reto de recolectar eficientemente pilotos culpables en el gran desfile de la identificación presentada por el grupo de anomalías encontradas en un genoma del cáncer se ha resuelto completamente.

"Es s esencial que podemos distinguir los conductores de los pasajeros porque conocer las mutaciones del conductor y por lo tanto los genes críticos que están llevando a la comprensión de los procesos celulares que se han subvertido en los cánceres y, por tanto, de nuevos fármacos", dice el profesor Mike Stratton , autor principal del estudio del Instituto Wellcome Trust Sanger. "Nuestro estudio proporciona un ejemplo de cómo los investigadores pueden tamizar a través de un gran número de un tipo particular de mutación presente en los genomas del cáncer, con el fin de distinguir a los conductores de los pasajeros."




Una clase de genes del cáncer - llamado un gen supresor de tumores - inhibe la formación de tumores, que actúa como un freno en el proceso. Este tipo de gen debe ser inactivado o eliminado del genoma de la célula de cáncer con el fin de liberar el freno, permitiendo desarrollar cáncer. El proceso que inactiva un gen supresor de tumores a menudo implica la eliminación de las dos copias del gen del cáncer (una copia original heredado de la madre y otro del padre). Por lo tanto, en las regiones reciente hallazgo en el que se eliminan ambas copias de un gen en muchos casos de cáncer ha demostrado ser una forma útil de identificar la ubicación de los nuevos genes supresores de tumores.

El problema es que ambas copias de un gen también se pueden eliminar con frecuencia de tumores en regiones llamadas sitios frágiles. La estructura del ADN de los sitios frágiles subyacentes parece que sean particularmente propensos a la ruptura y luego a ser lanzados desde el genoma del cáncer. Las deleciones en sitios frágiles son, con mayor frecuencia, probablemente pasajeros. Así que el reto es cómo distinguir entre las supresiones de pasajeros más sitios frágiles y deleciones de los conductores de los genes supresores de tumores.

"Hemos analizado cerca de 750 muestras de células de cáncer de deleciones en conocidos genes supresores de tumores y los compararon con deleciones en sitios frágiles conocidos", explica Graham Bignell, autor principal del artículo. "Encontramos diferencias claras entre los dos que nos ha permitido construir" firmas "de las supresiones que se asocian a los genes supresores de tumores y de las firmas asociadas a sitios frágiles".

Por ejemplo, una diferencia fundamental entre los supresores de tumores y sitios frágiles era que ambas copias de genes supresores de tumores se eliminan normalmente y era raro encontrar sólo una copia eliminado. Por el contrario, a menudo era el caso de que sólo una copia fue eliminado en sitios frágiles. Esto proporciona una prueba de primer paso para tamizar a través de los genes supresores de tumores: si ambas copias de un gen son eliminados y una copia eliminan raramente entonces estas supresiones pueden ser conductores y el gen puede ser un gen supresor tumoral. Sin embargo, es común encontrar sólo una copia borra, las deleciones pueden ser pasajeros y bien puede ser un sitio frágil.

Los autores utilizaron entonces estas firmas para buscar supresiones que se encuentran en los tumores que se encuentran actualmente sin explicación. Tres regiones tienen la firma de un gen supresor de tumores, pero muchos parecían sitios frágiles.

"Cuando se hizo evidente en 1990 que los nuevos genes supresores de tumores podrían ser descubiertos por mirar las deleciones del genoma, muchas manos se pusieron a la bomba", dice Andy Futreal, co-líder del Proyecto Genoma del Cáncer. . ". Sin embargo, se hizo evidente que no era tan sencillo nuevos genes supresores de tumores no eran tan fáciles de encontrar, a pesar de la presencia de muchas supresiones Ahora tenemos un poco de información sobre el porqué: muchas de las regiones en estudio eran en realidad los sitios frágiles".

Dado que los investigadores trataron en líneas celulares tumorales de genes que se han eliminado también han descubierto que los genes simplemente no son necesarias para que las células crezcan, al menos en el entorno artificial del tubo de ensayo de laboratorio. En total, a lo largo de casi 750 líneas celulares de cáncer utilizados en el estudio, uno de cada nueve genes ha sido eliminada y por lo tanto no es obligatorio para las células para vivir y crecer.

Estudios previos han demostrado que uno de cada 100 genes en el cromosoma X pueden inactivarse sin efecto aparente sobre el bienestar de toda la persona, mientras que un trabajo similar en todo el genoma sugiere que uno de cada 50 genes pueden inactivarse en personas aparentemente sanas . Así que, como era previsible suficiente, cánceres parecen ser más tolerantes con las personas sanas y pueden perder una mayor proporción de sus genes sin ser comprometida.

Para la investigación del cáncer, el desarrollo de nuevos métodos para discernir las mutaciones del conductor sigue siendo un desafío clave.

"Este es un paso en la construcción de un conjunto de herramientas para la sospecha de dibujo genética importantes de cáncer", dice el profesor Stratton, "herramientas que harán la mayor parte de los enormes esfuerzos que se avecinan de organizaciones como el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, que en la secuencia de hasta 500 muestras de cada uno de los 50 tipos de cáncer en los próximos años.

"Nuestros resultados también iluminan nuevos descubrimientos emergentes de amplia investigación sobre el genoma, la luz que iluminó las otras esquinas de la biología del genoma Aunque no hay que exageramos esto -. Estas son células cancerosas que crecen en tubos de ensayo - es fascinante ver el catálogo de genes que no son necesarios para la supervivencia de la base ".

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