La genética moderna responde vieja pregunta en cuarto error innato del metabolismo Garrod

Mayo 6, 2016 Admin Salud 0 2
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Cincuenta años después de participar en estudios pentosuria, una enfermedad hereditaria, una vez que se confunden con diabetes, 15 familias dieron la bienvenida de nuevo genetistas médicos en sus vidas. Su voluntad de haber analizado su ADN con las tecnologías de genómica avanzada ha resuelto un misterio de más de cien años.

Investigadores de la Universidad de Washington, Israel y Suiza informaron de la solución en 31 de octubre de la edición temprana de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

Sus hallazgos podrían ayudar a aclarar los patrones históricos y geográficos de las mutaciones genéticas - cuándo y cómo las mutaciones humanas aparecen y son llevados por generaciones y con la migración de las poblaciones humanas. Pentosuria ocurre casi exclusivamente en Judios Ashkenazi, cuyos ancestros se remontan a la Edad Media en Europa central u oriental. Tradicionalmente, los Judios Ashkenazi se casaron en su grupo religioso y étnico.




Dr. Arno Motulsky, profesor emérito de Medicina, División de Genética Médica y de ciencias del genoma en la Universidad de Washington, y uno de los fundadores de la disciplina de la genética médica, fue el autor principal del estudio. Fue uno de los detectives genetista que rastreó las familias y las mutaciones genéticas responsables de la condición metabólica que corría en sus familias.

En el siglo a principios y mediados del 20, los métodos de análisis clínico no distinguían entre pentosuria y la diabetes mellitus. La confusión causada errores de manejo potencialmente peligroso. Los pacientes diabéticos tienen problemas con aumento de los niveles de glucosa, un azúcar de seis átomos de carbono, mientras que pentosuria provoca altos niveles de azúcar de cinco carbonos, xilulosa, orina y sangre. Sí Pentosuria es totalmente inofensivo. Pero cuando los pacientes fueron diagnosticados erróneamente pentosuria con diabetes y recibieron insulina, los niveles de glucosa en la sangre se han derrumbado y han sufrido reacciones a la insulina.

Los errores de diagnóstico motivados Ciudad de Nueva York bioquímico Margaret Lasker para desarrollar una prueba de orina precisa para el azúcar de cinco carbonos que es característico de pentosuria. Esta prueba, y la prueba exacta de glucosa en la orina, resolvieron el problema.

"Las personas con pentosuria, que no necesita tratamiento, ya no llegaron a la atención clínica", dijo Motulsky.

Lasker también llevó a cabo un extenso pedigrí estudios de la familia y la supervivencia de las personas con pentosuria. Concluyó que pentosuria, que no tiene efecto sobre vida útil y sin síntomas clínicos, se hereda como un rasgo autosómico recesivo: una persona tenía que heredar una secuencia de genes de la enfermedad de ambos padres tienen la enfermedad.

Pentosuria fue el último de los cuatro errores innatos del metabolismo para que las mutaciones del ADN Garrod responsables eran desconocidas. En 1904 el Dr. Archibald Garrod del Colegio Real de Londres, había introducido la idea de que algunas condiciones metabólicas hereditarias fueron causados ​​por un error genético específico para la enfermedad. Ha sugerido que la mutación interrumpido una reacción química específica. Puso como ejemplos albinismo, la cistinuria, alcaptonuria, [KL1] y pentosuria. Desde entonces se han descubierto mutaciones subyacentes tres de estos rasgos.

En 2002, los investigadores han identificado el gen que codifica para la enzima que normalmente despeja el cuerpo del exceso de xilulosa. Todavía no se han identificado mutaciones en pentosuria.

Sin embargo, en el curso de la secuenciación del ADN, la genómica de laboratorio de la Universidad de Washington Dr. Mary-Claire King, descubrió accidentalmente una deleción en este gen en un individuo de origen judío Ashkenazi. King es un profesor de medicina de la División de Genética y de ciencias del genoma.

King y Motulsky especularon que, debido a que el gen mutado ha llevado a una proteína faltante de alrededor de 50 aminoácidos, no podía producir la enzima derecho azúcar-que revienta.

Rey, Motulsky, su equipo, y sus colegas de Israel y Suiza comenzaron a determinar si esta mutación causada pentosuria. Otros investigadores UW involucrados en el estudio fueron Sarah Pierce, Cailyn Spurrell, Ming Lee, y el domingo de Stray del Departamento de Ciencias del Genoma y la División de Genética Médica, Departamento de Medicina; Jessica Mandell de la División de Genética Médica, y Michael MacCoss y Michael Bereman el Departamento de Ciencias del Genoma.

El problema en la conexión de la mutación de pentosuria era que las personas con la afección no se han identificado en las oficinas de sus doctores. Corriente de prueba de orina no comprueba esta función. Afortunadamente, antes de su muerte en 1976, Lasker había confiado Motulsky con sus vastos archivos de la investigación sobre la enfermedad. Tenía la esperanza de que en el futuro Motulsky o compañeros de trabajo podrían ser capaces de hacer nuevos estudios para determinar la causa genética de pentosuria.

Motulsky llamó y escribió a las familias nombradas en los registros Lasker. Los participantes con pentosuria los estudios originales o hijos de personas fallecidas con pentosuria aceptaron el nuevo estudio. Quince familias inscritas.

El análisis genético de muestras de ADN de las familias llevó al descubrimiento de dos mutaciones diferentes DCXR relacionados con la pérdida de la función de la xilulosa-rotura. En nueve individuos no relacionados con pentosuria, seis tenían un tipo de mutación, que tuvimos el otro, y dos tenían ambos. Nadie tenía la enzima activa en cuestión en sus células sanguíneas, y todos tenían altos niveles de xilulosa en la sangre. Esto confirmó la relación entre mutaciones y el error metabólico.

Los estudios sobre la frecuencia de las dos mutaciones en Judios Ashkenazi en 1067 demostraron que una mutación es más común que las demás y sugirieron que pentosuria ocurre en 1 de cada 3.330 personas de este linaje. Pentosuria también se ha encontrado en una gran familia libanesa, una familia japonesa, y un Athabascan canadiense indio en la Columbia Británica, pero las mutaciones en estos individuos no son conocidos.

La frecuencia de las mutaciones que causan pentosuria DCXR en Judios Ashkenazi sigue un patrón de otras mutaciones recesivas raras en esta población. La Base Nacional de Datos Genéticos israelí muestra que para la mayoría de las "enfermedades genéticas judías", incluyendo Tay Sachs, el síndrome de Canavan, jarabe de arce enfermedad de la orina y la enfermedad de Gaucher, dos o más mutaciones en el mismo gen se encontraron, con una mutación más común que el otro, según los investigadores. Para condiciones tales como la fibrosis quística y una cierta pérdida de audición hereditaria que son comunes a Judios y otros grupos, se descubrieron dos o más mutaciones en el mismo gen, con la mutación más común que se encuentra en toda Europa y una específica el menos común para la población judía europea.

Otros estudios han sugerido que muchas de las mutaciones "fundador" de enfermedades genéticas judías asquenazíes se remontan a tres períodos de tiempo: la expansión de la población judía en el Medio Oriente hace unos 100 generaciones, la voz de la población judía en Europa Central hace unos 50 generaciones, y su movimiento en Lituania y el cártel de Pale hace 12 generaciones. (Una generación humana es de unos 30 años).

"Será interesante para determinar la edad de las mutaciones pentosuric recientemente identificado en relación con la historia judía en Europa", los investigadores en el papel actual PNAS señalaron.

Aunque los estudios anteriores de pentosuria indican que es totalmente benigna, estudios en animales sugieren que la enzima DCXR mutaciones que resultan en una pérdida de la función de la enzima puede desempeñar un papel en el daño renal. Si es así, los pacientes con ambas pentosuria y la diabetes pueden ser más susceptibles a la enfermedad renal diabética.

Otros investigadores en el artículo de PNAS, "el cuarto error innato del metabolismo Garrod resuelven con la identificación de mutaciones que causan pentosuria," eran Ephrat Levy-Lahad de Shaare Zedek y Sharon Zeligson Medical Center en Jerusalén, y Siv Fokstuen de Medicina Genética Hospitales de Ginebra, Suiza Universidad.

El proyecto fue financiado por los regalos de libre disposición sobre Mary-Claire King laboratorio y por becas de los Institutos Nacionales de Salud.

(0)
(0)

Comentarios - 0

Sin comentarios

Añadir un comentario

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caracteres a la izquierda: 3000
captcha