La normalización de los vasos del tumor para mejorar la terapia contra el cáncer

Mayo 27, 2016 Admin Salud 0 4
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Ahora, los investigadores han descubierto explicación biología vascular de estas anomalías que podrían, en el futuro, mejorar la administración de los medicamentos de quimioterapia. Sus hallazgos fueron publicados en el 12 de agosto de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

Los capilares de un tumor pequeño vasos sanguíneos que suministran oxígeno y nutrientes directamente a las células cancerosas, son de forma irregular, por ser demasiado delgada en algunas áreas y la formación de grumos gruesos snarly en otros. Estas malformaciones crean un flujo sanguíneo turbulento irregular, por lo que el exceso de sangre va a una región del tumor, y demasiado poco a otro. Además, las células endoteliales de los capilares que cubren la superficie interior del capilar tumor, normalmente una hoja lisa, gruesa, tienen espacios entre ellos, haciendo que la permeabilidad del vaso.




"Estas características anormales de vasos tumorales alteran la entrega de la circulación de medicamentos quimioterapéuticos para el sitio del tumor mismo", dice Kaustabh Ghosh, PhD, primer autor del artículo, y un becario postdoctoral en el laboratorio de Donald Ingber, MD, PhD, autor principal papel y co-director interino del programa de biología vascular.

La idea de una terapia de una vez para normalizar los vasos sanguíneos del tumor, para garantizar que los agentes quimioterapéuticos alcanzan el tumor, ya ha sido explorado, pero estos intentos están destinados únicamente a factores solubles, en particular, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los tumores secretan VEGF en la abundancia; no sólo promueve el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis), pero les hace perder. Mientras que el bloqueo de la acción de VEGF ayuda a reducir la permeabilidad y mejora la función de los vasos, los efectos fueron transitorios, dice Ghosh.

Ghosh y Ingber tomaron un enfoque diferente, centrándose en el papel de las fuerzas mecánicas sobre los vasos sanguíneos del tumor, ignoradas anteriormente. Estudios previos realizados por Ingber y sus colegas han demostrado que la sensibilidad de una célula capilar factores angiogénicos solubles, tales como VEGF-y los vasos sanguíneos posterior formación-se determina por el equilibrio entre el estado interno mecánico de la tensión de la célula o contracción, y que la estructura de circundante de apoyo, o de la matriz, para lo cual la célula se adhiere. Estas fuerzas guían la formación normal del patrón vascular. Debido a que los vasos tumorales están malformados, Ghosh se preguntó si las células capilares del tumor han perdido la capacidad de las células normales "para detectar y responder a los cambios en la rigidez de la matriz y la distorsión.

Para responder a esta pregunta, los investigadores estudiaron las células capilares aislados de tumores de próstata ratones, proporcionados por Andrew Dudley, PhD, en el laboratorio de Michael Klagsbrun, PhD, en el Programa de Biología Vascular, y las expusieron a la naturaleza cíclica imitando tensión mecánica flujo sanguíneo pulsátil y la distorsión de la matriz resultante por latidos rítmicos. Ellos encontraron que las células normales capilares están alineados uniformemente perpendicular a la dirección de la fuerza, pero la mayoría de los capilares células tumorales no lograron reorientar, dice Ghosh. Estas células fueron "en todas partes", y debido a esta falta de alineación, lagunas aparecieron entre las células vecinas, lo que puede explicar el aumento de la permeabilidad de los vasos.

Ghosh y sus colegas también encontraron que las células de cáncer de capilares perciben y responden a la matriz de rigidez de manera diferente que las células normales. Cuando se coloca sobre una superficie rígida, imitando la matriz tumoral, las células tienden a mantener la propagación, incluso después de que las células capilares normales dejaron de hacerlo. Debido a estas diferencias "mechanosensing," células tumorales capilar fueron capaces de formar los capilares, aunque la densidad de las células eran muy bajos, mientras que las células normales no lo hicieron. A mayores densidades celulares, las células normales forman agradables capilares, mientras que las células tumorales en una bola con grupos enredados, creando los patrones irregulares visto en muchas imágenes de los vasos sanguíneos del tumor. "Debido a alta densidad celular aumenta toda la contractilidad capa de células, estos hallazgos sugieren que las células cancerosas capilares son inherentemente hiper-contráctil," dice Ghosh.

Los investigadores fueron a encontrar que los resultados de este hiper-contractilidad aumento de los niveles de una proteína llamada quinasa asociada a Rho (ROCK), que controla la tensión dentro de la célula. Cuando las células capilares tumorales tratadas con un inhibidor de ROCK, se normalizaron el comportamiento de las células tumorales capilares, de modo que las células tratadas exhibieron respuestas mecánicas casi normales y forman vasos tubulares de forma más regular.

"En este estudio, hemos descubierto un papel previamente no reconocido por las células tumorales mechanosensing capilar y la contractilidad en la formación de vasos tumorales irregulares, y hemos identificado los posibles nuevos objetivos para la terapia de la normalización vascular que se pueden implementar en la clínica un día", dice Ghosh.

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