La pérdida de los reguladores epigenéticos causa retraso mental

Abril 10, 2016 Admin Salud 0 0
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Las neuronas en el mundo en desarrollo no lo hacen sólo necesitan los genes correctos para guiar a medida que crecen, necesitan acceso a los genes correctos en el momento adecuado. El mal funcionamiento de un complejo específico de proteína que normalmente suprime la activación de genes es responsable de un síndrome con retraso mental, como en ratones, según informa un equipo de científicos de la Universidad Rockefeller.

Nuevos hallazgos, publicados en los últimos números de la neurona y Ciencia, indican que el mal funcionamiento de este complejo de proteínas causa retraso mental en ratones y seres humanos e incluso puede jugar un papel en la promoción de la susceptibilidad a la adicción a las drogas. La investigación también proporciona el complejo como un regulador clave de la identidad neuronal transcripcional.

"Esta investigación es el resultado de una estrecha colaboración entre nuestro grupo y el de Alejandro Tarakhovsky, que se centra en la comprensión del papel de los mecanismos epigenéticos en la función del cerebro, como el aprendizaje y la memoria", dice el coautor principal Paul Greengard , Vincent Astor profesor y jefe del Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular. Greengard ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por la investigación 2000 en cómo se comunican las neuronas.




"Nuestros hallazgos podrían facilitar la identificación de los mecanismos responsables de la conservación a largo plazo de la información ambiental en las neuronas, así como otros tipos de células", dice coautor principal Tarakhovsky, profesor y director del Laboratorio de la señalización de los linfocitos. "Ahora tenemos un sistema no solo animal que reproduce la enfermedad humana, pero también podemos permitirnos entender los mecanismos subyacentes".

Aunque los genes proporcionan el patrón fijo que indica cómo nuestras células crezcan, creciente evidencia sugiere que la actividad del gen se rige por un grupo de proteínas conocidas como histonas. Las histonas son sometidas a modificaciones químicas que pueden permitir o impedir que los genes se convierta en activo. Estas modificaciones se establecen por enzimas específicas que añaden residuos químicos bien definidos para los aminoácidos localizados dentro de las colas de las histonas. Modificaciones de las histonas se han identificado en 1960 por el científico Rockefeller Vicente Allfrey y sus colegas. Durante las últimas dos décadas, la investigación de la Universidad Rockefeller C. David Allis sugirió que la modificación de histonas podría generar un "código" que regula la expresión de genes epigenéticos activadores específicos de contratación única y represores a los genes individuales.

El programa de investigación de talleres y Greengard Tarakhovsky centra en GLP/G9a, un par de enzimas responsables de la inducción de una marca epigenética ampliamente conocido para silenciar la expresión de genes en los mamíferos, incluidos los humanos. La conexión de dos grupos químicos de metilo a un aminoácido específico en una GLP específica de histona/G9a suprime la actividad de los genes. Tarakhovsky y sus colegas, que estudian GLP/G9a y su papel en la regulación epigenética de las respuestas inflamatorias, han creado una cepa de ratones que permite la eliminación condicional de este complejo en diversos tipos de células, incluidas las neuronas en el cerebro adulto.

Primer autor Anne Schaefer, investigador asociado en el laboratorio de la alta Greengard, estos ratones sometidos a una batería de pruebas de comportamiento y determinó que se comportan igual que los seres humanos con un síndrome de retraso mental llamado síndrome de deleción 9q34, en el que la región del cromosoma 9 que codifica genes GLP se encuentra. Los ratones que carecen de GLP/G9a, a diferencia de sus contrapartes normales, no tenían miedo a los espacios abiertos, estaban letárgicos (y, en consecuencia, obesos) y tenía problemas para aprender a adaptarse a su entorno.

Los investigadores compararon los cerebros de ratones normales y agujeros condicionales y encontró que existen diferencias estructurales entre ellos. En otras palabras, los problemas de comportamiento y de aprendizaje relacionados con los orificios condicionales no se debían a cualquier tipo de daño a la estructura del cerebro o a las neuronas individuales.

"Esto marca epigenética supresor desaparece por completo en estos ratones, pero las propias neuronas no mueren y parece normal", dice Schaefer. "Los ratones conservan muchas de sus funciones de comportamiento basales tales como comer y cría, pero muestran un comportamiento anormal en respuesta a diversas señales del medio ambiente."

Schaefer y sus colegas también encontraron que la pérdida de GLP/G9a condujo a un aumento en la expresión de genes que normalmente se encuentran en los músculos y el corazón. Además de su análisis de los genes que cambian en las diferentes regiones del cerebro, utilizaron una técnica de análisis celular desarrollada en los laboratorios dirigidos por el científico Rockefeller

Nathaniel Heintz y Paul Greengard, llamado TRAP, que revela los mensajes perfiles de transcripción de aislamiento de ARN a partir de poblaciones de células individuales estructural y funcionalmente definidos.

"Hemos encontrado que varios genes no neuronal, normalmente reprimida por la marca epigenética, se convirtió aumentada en el GLP/KO condicional G9A", dice Schaefer.

Según Schaefer y sus colegas, también es posible que los cambios genéticamente predeterminados o ambientalmente inducidos reguladores epigenéticos que controlan el cartel en la metilación de las histonas H3 pueden ser responsables de las diferencias individuales en el aprendizaje y la adaptación social.

Laboratorios Greengard y Tarakhovsky tomaron estos resultados un paso más en la colaboración con el laboratorio de Eric Nestler en el Sinai School of Medicine Monte. En una investigación publicada en la edición de la revista Science 08 de enero encontró que la administración repetida de cocaína promueve preferencia cocaína en ratones, revelando un papel clave para G9a en la adicción a las drogas.

Reguladores epigenéticos son considerados la "última frontera" de las empresas farmacéuticas, Tarakhovsky dice, debido a su posición en la cadena de los acontecimientos en la señalización celular. "La mayor emoción de estos resultados es que hay muy pocas proteínas se sabe que tienen estas funciones reguladoras clave y están estructuralmente bien definidos. Esto significa que debería ser posible diseñar fármacos que interfieren específicamente con sus actividades."

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