La prevención de las células para obtener los nodos de DNA

Mayo 22, 2016 Admin Salud 0 0
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Un nuevo descubrimiento realizado por la Universidad de California, Berkeley, bioquímicos podría allanar el camino para nuevas investigaciones sobre cómo volver a diseño de estos medicamentos para que los envenena más eficaces para las células cancerosas y bacterias dañinas.

"El desarrollo de anti-bacterial y anti-tumor que afecta a estas enzimas se ha hecho enteramente en ausencia de cualquier visión de cómo estos medicamentos realmente interactúan con la proteína en sí. Y lo han hecho muy bien", dijo James Berger, UC profesor de Berkeley de la biología molecular y celular. "Pero hemos creciente problema de la resistencia a estos fármacos. Ser capaz de ver la forma en que estos medicamentos pueden interactuar con la enzima y el ADN serán fundamentales para el desarrollo de la próxima generación de terapias que pueden utilizarse para superar estos problemas de resistencia."




Berger y sus colegas Emerald BioStructues de Bainbridge Island, Washington. Y la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tenn., Ellos informan sobre sus hallazgos en un nuevo estudio publicado en la revista Nature.

Los enredos en el ADN, como los de una cadena de luces de Navidad, son el resultado de embalaje aproximadamente seis pies de ADN en un núcleo de la célula tan pequeño que es invisible al ojo humano. Cada vez que una célula se divide, debe desempaquetar, duplicar y empaquetar su ADN, generando cerca de un millón de enredos entre los cromosomas recién copiadas en el proceso.

Como Berger ha demostrado en el trabajo anterior, las enzimas denominadas topoisomerasas casa en las curvas de un nodo y luego cortar gradualmente el ADN, unloop, y coser cuidadosamente. Sin embargo, si la enzima se desliza, que un elemento de retención se puede convertir en un ADN ruptura potencialmente mutagénicos o que destruye las células.

Mientras que la estructura de estas proteínas topoisomerasas se sabe, los detalles de las reacciones químicas que tienen lugar entre la enzima y el ADN, y su reacción con los medicamentos que se unen tanto, siguen siendo un misterio, dijo Berger. De hecho, uno de los principales enigmas es el porqué los antibióticos como la ciprofloxacina (Cipro) y anti-cáncer de fármacos como etopósido, que varían mucho en su estructura, tienen el mismo efecto: la interferencia de la enzima y causar una ruptura en la hélice ADN de doble hélice.

Berger y sus colegas han encontrado una manera de conseguir una imagen que muestra la interacción de la proteína unida al ADN. El paso siguiente es hacer lo mismo para un fármaco unido al complejo de proteína/ADN, la obtención de una imagen exactamente cómo estos fármacos interfieren con el nodo de eliminación de la máquina.

"La técnica que utilizamos para atrapar a este complejo para que pudiéramos realmente cristalizar y la imagen que creemos que ahora nos da una manija en cómo ir después complejos unidos a los medicamentos de topoisomerasas humanos que han eludido durante mucho tiempo el campo", dijo Berger , que es también un científico del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (LBNL).

Nueva imagen de los científicos de la enzima unida al ADN también se presentó algo totalmente inesperado. La mayoría de las enzimas que se unen al ADN para cortar o coser con dos iones de metal - generalmente dos iones de magnesio - para catalizar la reacción. Berger encontró que las topoisomerasas de tipo II, que se dirigen a la doble hélice de ADN, hacen uso de uno de los dos iones de magnesio y en su lugar utilizan arginina como un segundo centro catalítico. El segundo de magnesio simplemente proporciona integridad estructural a la proteína.

"Nos topamos con un nuevo tipo de mecanismo de escisión de ADN, un ejemplo de una proteína que se utiliza un enfoque completamente nuevo para el mismo mecanismo", dijo Berger. "Se habla de la plasticidad evolutiva y adaptabilidad de la naturaleza que nos sorprende continuamente con la búsqueda de nuevas formas de llevar a cabo las reacciones que necesita para funcionar."

Berger ahora planea utilizar su truco para atrapar la enzima en un segmento corto de ADN, lo que le permite recoger suficiente para cristalizar y analizar en un haz de rayos X a partir de LBNL Advanced Light Source, para atrapar tanto de drogas y la enzima DNA. Una vez cristalizado y fotografiado, tendrá la primera imagen completa de una topoisomerasa interactuar la forma en que funciona en una célula cancerosa real o microbio.

Los co-autores de Berger son estudiante graduado de Berkeley Bryan H. Schmidt; químico Alex B. Burgin de Emerald bioestructura; y bioquímicos Joseph E. Deweese y Neil Osheroff de la Escuela de Medicina de la Universidad de Vanderbilt. La cristalografía de rayos X del complejo proteína/ADN se llevó a cabo en Stanley Hall en la Universidad de Berkeley rama del Instituto de California para cuantitativos Biosciences (QB3), con la que Berger está afiliado.

El trabajo fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud, incluyendo algunos fondos gestionados a través de la Ley de Recuperación y Reinversión Americana (ARRA) de 2009.

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