La retroalimentación positiva y la tumorigénesis

Junio 5, 2016 Admin Salud 0 96
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Las células tumorales son esencialmente inmortal. La adquisición de una capacidad ilimitada para dividir - el proceso de inmortalización - es un evento central en la génesis de los tumores. Normalmente, las células se someten a rigurosos mecanismos que controlan la proliferación. Juntos, éstos aseguran que las células pre-malignas son inducidos a entrar en un senescente, no fue dividir o para someterse a la apoptosis, es decir, se suicidan.

Un equipo de investigación dirigido por el profesor Heiko Hermeking y el Dr. Antje Menssen Instituto de Patología LMU ahora ha descubierto cómo la proteína reguladora c-MYC subvierte estos controles, lo que facilita el crecimiento de tumores. Los altos niveles de c-MYC, que están presentes en la mayoría de las células tumorales, activan SIRT1, una enzima que inhibe tanto la senescencia y apoptosis. Los nuevos resultados muestran que las dos proteínas en realidad forman un bucle de retroalimentación positiva, en que SIRT1 promueve también la actividad de c-MYC. Las células normales evitar este círculo vicioso, ya que para mantener el gen que codifica para c-MYC apagado, a menos que reciban señales que estimulan el crecimiento. En las células cancerosas, las funciones de este mecanismo ya no es, y las células pueden proliferar sin control. Sus últimos hallazgos tienen implicaciones para el tratamiento del cáncer, como explica Menssen: "Nuestros resultados indican que los tipos de cáncer, en la que c-myc juega un papel fundamental, como el linfoma y el cáncer de colon o de mama, deben ser especialmente sensible a los inhibidores farmacológicos que interrumpen el bucle de retroalimentación. En particular, las combinaciones de medicamentos que interactúan con los diferentes componentes de la línea pueden proporcionar una nueva ruta a terapias eficaces para estos tumores ".

La proteína c-MYC está involucrado en el control de numerosas funciones biológicas, incluyendo el crecimiento y la división celular. Por tanto, es esencial para los procesos que requieren la proliferación celular, tales como el desarrollo embrionario y la generación de todos los tipos de células sanguíneas. La sobreproducción de c-MYC, por otro lado, puede tener consecuencias letales para el organismo. La síntesis continua de c-MYC es una característica importante de las células inmortales, que se dividen de forma descontrolada y así facilitan la formación de tumores. Normalmente, múltiples mecanismos se utilizan para regular la expresión del gen de c-MYC, y mantener el nivel de la proteína presente en las células dentro de los límites adecuados. En esencia, el gen se activa sólo cuando una célula es instruido para hacer así que las señales específicas que promueven el crecimiento. Si este mecanismo de seguridad se desactiva, un segundo sistema interno pasa. Asegura Este circuito de emergencia que aumentaron las concentraciones de c-MYC causan envejecimiento prematuro (que hace que las células que no responden a las señales de crecimiento) e inducen la muerte celular programada. Sin embargo, en las células cancerosas, estas ya no es funcional garantías - y en algunos tumores y tipos celulares mostraron que la propia c-MYC es responsable de noquear. "¿Cómo c-MYC logra esto ha permanecido en gran medida poco clara", dice Hermeking. Con el fin de aclarar los mecanismos involucrados, los investigadores se centraron en la enzima SIRT1 como posible cómplice de c-myc. Como se explica Hermeking, "SIRT1 parecía un candidato probable debido a una enzima correlacionada se ha demostrado que desempeñan un papel en la extensión de la vida útil de las células en los organismos inferiores. En las células humanas, SIRT1 es conocida para inhibir un regulador que promueve la senescencia y programado la muerte celular ".




La intuición era correcta, ya que el equipo, que incluía los biólogos moleculares de la Universidad de Aquisgrán y el Instituto Karolinska de Estocolmo, ha sido capaz de demostrar que el c-MYC realmente mejora la SIRT1 función en un número de maneras diferente. En primer lugar, NAMPT activa (Visfatina), que es responsable de la síntesis de una molécula necesaria para la acción de SIRT1. En segundo lugar, c-MYC reprime un inhibidor de SIRT1, liberando así un freno adicional a su función. Finalmente, SIRT1 aumenta los efectos de la reducción de la velocidad de degradación de c-MYC. El resultado final es un bucle de retroalimentación positiva que impulsa la acumulación continua es SIRT1 y c-Myc en la célula.

La proteína c-MYC se sintetiza en grandes cantidades en muchos tipos de cáncer. Además, en ciertos tipos de cáncer como el linfoma y los cánceres de colon y de mama, c-MYC se sabe que juega un papel causal en el origen del tumor primario. En estos casos, las mutaciones en el mismo gen c-MYC, o en los genes que regulan su expresión, causando la producción constante de la proteína c-myc. Los nuevos resultados son de especial importancia para el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para estos tipos de cáncer, como es de esperar que sean muy sensibles a la inhibición directa de SIRT1 o NAMPT. Curiosamente, varios estudios en los últimos años han puesto de manifiesto que los niveles de NAMPT aumentado en muchos tumores. De hecho, un inhibidor químico de NAMPT ya está en ensayos clínicos. "Nuestro estudio sugiere que el ciclo de retroalimentación iniciado por exceso de c-MYC conduce a una sobreproducción de NAMPT. Una combinación de fármacos que nos permitan inhibir las acciones de ambos SIRT1 y NAMPT entonces podría tener un efecto sinérgico y podría abrir nuevas posibilidades terapéuticas ", Menssen subraya.

Además, los nuevos resultados plantean preguntas acerca de los efectos de un vaso diario supuestamente positivo de vino tinto en la esperanza de vida. Los beneficios de este esquema putativa fueron atribuidos en parte a la activación de SIRT1 por el compuesto resveratrol, que se encuentra en el vino tinto. De hecho, el desarrollo comercial de los activadores de SIRT1 farmacológicas como el resveratrol ya está en marcha - con la esperanza de que pueden ralentizar el proceso de envejecimiento y bloquear el desarrollo de la obesidad y la diabetes. En este contexto, Hermeking aconseja ser prudentes: "A la luz de nuestros resultados, estos agentes deben usarse sólo después de un estudio más amplio."

El proyecto fue apoyado por una beca de habilitación (financiado por la Iniciativa Exzellence en LMU) Dr. Antje Menssen, y Deutsche Krebshilfe eV y el Max-Planck-Sociedad.

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