La terapia antisentido lleva corrección a largo plazo de la atrofia muscular espinal severa en ratones

Abril 3, 2016 Admin Salud 0 12
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Un nuevo estudio del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) informa de los sorprendentes resultados que sugieren que la enfermedad neuromuscular devastadora, la atrofia muscular espinal (SMA), no puede afectar sólo a las neuronas motoras de la médula espinal, ya que siempre se ha pensado. Los nuevos resultados sugieren que los defectos en los tejidos periféricos tales como el hígado, los músculos, corazón, etc., también pueden contribuir a la patología de la enfermedad en gravemente afectada.

El estudio, que también abre el camino para un fármaco potencial SMA para entrar en ensayos en humanos a finales de este año, aparece en la revista Nature el 6 de octubre.

Estas ideas se derivan de experimentos que probaron el nuevo fármaco candidato, los científicos CSHL ayudaron a desarrollar, en un modelo de ratón de SMA muy grave. En este sistema, el candidato a fármaco suprimió significativamente los síntomas cuando se inyecta bajo la piel de los animales. "Estos, inyecciones sistémicas, o subcutánea, extendió la vida de los ratones que tienen el equivalente a severas humanos SMA 25 veces", dice el profesor Adrian Krainer CSHL, Ph.D., quien dirigió el equipo CSHL en colaboración con un grupo liderado por el Dr. Frank Bennett de California-basada Isis farmacéuticos.




"Sin embargo, todavía tenemos que determinar si estos resultados son exclusivos de este modelo animal de la SMA severa - y, por extensión, sólo es relevante para los pacientes con la enfermedad más grave - o si va a ser eficaz en otros tipos de SMA que se manifiestan con síntomas leves menos grave ", dice el Dr. Bennett.

El N º 1 causa genética de muerte entre los niños menores de dos, SMA es causada por niveles insuficientes de neurona motora de la supervivencia de proteínas (SMN), debido a mutaciones en el gen SMN1. Como resultado, las neuronas motoras de la médula espinal y los músculos se deterioran decaimiento control. Sin embargo, los seres humanos tienen un segundo gen, SMN2, que también produce la proteína SMN, pero en pequeñas cantidades, debido a un fallo que se produce durante el empalme - la modificación molecular de ARN después de que se han copiado del ADN.

"Nuestra estrategia para reducir la severidad SMA ha sido el aumento de los niveles de proteína SMN mediante la fijación de este fallo de empalme", ​​explica Krainer, un líder en el campo de splicing alternativo. Cuando empalmados alternativamente, el mismo ARN mensajero puede producir diferentes proteínas, y las mutaciones en los sitios de empalme de regulación puede causar enfermedades que causan deficiencias de proteínas, como se ve en SMA. El año pasado, su equipo utilizaron oligonucleótidos antisentido (ASO) - pequeñas piezas modificadas de ARN que pueden ser diseñados a medida para redirigir empalme - mejorar los síntomas en ratones SMA con una forma leve de la enfermedad.

"Esos experimentos mostraron que ASOs inyecta directamente en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal de los animales podrían aumentar los niveles de SMN y mejorar los síntomas", explica Krainer. "Se basan en la idea de que SMN2 empalme tuvo que ser corregido en las neuronas motoras ya que estas células estaban muriendo en pacientes con SMA." Pero la inyección de ASO en los cerebros de ratones que tienen una forma grave de SMA logró un aumento apenas perceptible en la vida. Este resultado llevó Krainer y sus colegas a preguntarse si la corrección de SMN2 empalme en otros tejidos, además del cerebro y la médula espinal podría mejorar significativamente el resultado.

"AME tiene una enfermedad muy compleja que no está todavía completamente entendido", dice Krainer. "Los pacientes con SMA severa tienen patologías como defectos cardiovasculares que se extienden más allá del sistema nervioso central (SNC). Así que empezamos a explorar si el aumento de los niveles de SMN fuera del sistema nervioso central podría tener un impacto positivo en la salud muscular y en general, y así aliviar la enfermedad. "Su intuición se demostró correcta por los resultados descritos en el documento actual.

La inyección de ASO sistémica - es decir, debajo de la piel - de ratones con SMA severa un día después del nacimiento aumentó su esperanza de vida de 10 días a un promedio de 108 días - un aumento de 10 veces. Y aumentar la dosis de ASOS en inyecciones sistémicas más dado lugar a un aumento dramático 25 veces en el tiempo de supervivencia. "Estos ratones 'salvado' parecen y se comportan muy parecido a los ratones normales de control", dice el investigador principal Yimin Hua, Ph.D.

Aunque las inyecciones sistémicas ASO levantaron parcialmente los niveles de SMN en el sistema nervioso central ", la mayor parte de la ASO inyecta a través de la piel fueron internalizadas en el hígado, que es donde se produjo la corrección más robusto en SMN2 empalme y el impulso en la producción de la proteína SMN ", dice Krainer. Esta observación, así como el tamaño relativamente pequeño de los ratones con severa SMA - lo que indica problemas de crecimiento - llevaron a los científicos a explorar un camino de la hormona de crecimiento hepático regulada implica una proteína llamada IGF-1 (insulina-como factor de crecimiento).

Grandemente reducida o indetectable en ratones no tratados con severa SMA, los niveles de IGF-1 fueron restaurados a después del tratamiento normal de ASO. "No sabemos todavía si esto va a ser clínicamente relevante en los seres humanos, porque todavía tenemos que saber si los niños con severa SMA también tienen bajos niveles de IGF-1", advierte Krainer. Colaboraciones clínicas están planeando para abordar la cuestión.

Los bajos niveles de IGF-1 parece ser debido a los niveles insuficientes de otra proteína, llamada subunidad lábil-IGF ácido, cuya función es estabilizar IGF-1 y extender la vida media en la sangre. El equipo encontró que los ratones con SMA severa han reducido los niveles de ARN de esta subunidad y ahora está tratando de determinar por qué sucede esto.

"Si bien sabemos que SMA es causada por la pérdida de la función del gen SMN1, no sabemos mucho acerca de los objetivos de abajo de SMN y cómo contribuyen a la enfermedad", dijo Michael Bender, Ph.D., quien supervisa Krainer conceder al 'Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud. "Para encontrar un efecto en un factor clave de crecimiento en el hígado y haciendo hincapié en el impacto del rescate defecto sistémico en un modelo de ratón de SMA, este estudio nos lleva un paso más hacia una comprensión más completa de SMA y ofrece un nuevo enfoque para tratarla. "

El estudio fue apoyado por becas de la Asociación de Distrofia Muscular y la Fundación St. Giles.

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