La terapia de combinación potencial de cáncer de tiroides agresivo

Mayo 23, 2015 Admin Salud 0 9
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Los investigadores del Instituto de laboratorio Jacks Koch Integrativa de Investigación del Cáncer en el MIT (KI) han desarrollado y caracterizado a modelos de ratones modificados genéticamente que la progresión con éxito de un carcinoma papilar de tiroides, que tiene un excelente pronóstico, el cáncer de tiroides anaplásico (ATC) , enfermedad altamente letal. El modelo, que se describe en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, se resumen las características cardinales de la enfermedad humana y amplía el limitado repertorio de modelos preclínicos de cáncer de tiroides agresivos. El estudio también muestra que, en este modelo, el tratamiento combinado con inhibidores de MEK y BRAF resultados en una mayor actividad anti-tumor en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo, lo que sugiere que esta combinación podría ser útil como un componente de los regímenes de tratamiento en ATC humano.

Desde el lado del banco cama

La mayoría de los pacientes con diagnóstico de cáncer de tiroides hacen muy bien, pero en una pequeña fracción de los pacientes evoluciona en forma agresiva del cáncer de tiroides. Entre estos, altamente agresivo ATC humano está asociado con uno de la peor pronóstico de todos los tipos de cáncer humano. Para complicar más las cosas, el ATC es extremadamente rara. La combinación de agresividad y baja incidencia ha obstaculizado los esfuerzos de investigación para conocer más acerca de este tipo de cáncer, y los ensayos clínicos sistemáticos, y ha habido poco progreso en el desarrollo de terapias eficaces para el ATC. "Ha habido muy pocos estudios clínicos de éxito en ATC en parte porque es difícil lograr que los pacientes reclutados, y, cuando estos pacientes se presentan con el ATC, la enfermedad puede ser tan agresivas que están demasiado enfermos para participar en el proceso", dice Koch Instituto de investigación postdoctoral David McFadden, autor principal de este trabajo. McFadden asistió a estos puestos de control antes de la mano, sino que también es un cáncer de tiroides endocrinólogo del Centro MGH para los tumores endocrinos. "Mi formación clínica me permitió identificar las necesidades reales en materia de cáncer de tiroides", explica. Y 'la práctica clínica McFadden que lo llevó a participar en el taller director KI y David H. Koch Profesor de Biología, Tyler Jacks, con un objetivo de ingeniería de un modelo de ratón de ATC para comprender mejor las causas de estos tumores para formar y se resisten a los tratamientos, por otra parte tan difíciles de estudiar en ensayos humanos.




Modelado ATC progresión

Las mutaciones que afectan a los tumores p53 mutaciones del gen supresor son los más comunes en ATC humano. Mutaciones de BRAF ocurren en un subconjunto de estos tumores también. McFadden supone que si se podría construir un ratón con estas mutaciones en la glándula tiroides puede que observan el desarrollo de ATC. Aprovechando ratones modificados genéticamente generados a partir de los gatos de laboratorio y modelos compartidos por otros investigadores en la comunidad científica, el grupo diseñó un ratón en el que BRAF y p53 pueden ser condicionalmente mutados específicamente en la glándula tiroides.

En este modelo, la expresión de BRAF V600E mutante era suficiente para iniciar la formación de tumores en los animales adultos, pero su combinación con la pérdida de p53 activada la progresión del carcinoma papilar de tiroides de ATC. Este estudio demuestra que la mutación BRAF combinado y la pérdida de p53 cooperan en vivo para facilitar la progresión de la ATC.

En el modelo, desarrollan tumores de tiroides y el progreso en un tejido natural, incluyendo un sistema inmune intacto, el cáncer y resumen las características de la ATC humana, incluyendo la rápida progresión de la enfermedad una vez presente, los programas de la expresión génica, y la resistencia intrínseca inhibidores de BRAF. Es de destacar, que tarda meses entre el inicio de BRAF y la mutación de p53 en el ratón de la tiroides y el desarrollo real del ATC. ¿Cuáles son las causas de estos cánceres convertir de un cáncer papilar de bajo grado a muy agresivo ATC? El equipo especula que pueden ocurrir otros cambios genéticos o epigenéticos en estos tumores y que pueden facilitar la progresión de la anaplásico cáncer papilar. Ahora planean utilizar este modelo de ratón para identificar y estudiar los eventos moleculares que se pueden impulsando esta transición.

ATC tratamiento modelado y resistencia a los medicamentos

Inhibidores de moléculas pequeñas de BRAF se han desarrollado para apuntar a mutaciones de BRAF que son comunes en una variedad de cánceres humanos, incluyendo melanoma, cáncer de colon, y cánceres de tiroides. Sin embargo, los tumores de los ratones de BRAF mutante ATC no respondió a los inhibidores de BRAF. Basándose en los resultados clínicos prometedores en melanoma-BRAF mutante y modelos mecanicistas de BRAF-resistencia en varios tipos de cáncer, el equipo espera que la adición de otro fármaco, llamado inhibidor de MEK, que afecta la misma ruta activado por mutación BRAF, podría mejorar la respuesta al tratamiento. De hecho, en este modelo preclínico, la combinación de estos inhibidores reduce drásticamente los tumores ATC. La combinación fue eficaz también ralentizar la proliferación celular y la inhibición de la señalización de BRAF en una línea celular humana que transmite tanto la mutación BRAF ATC y la pérdida de p53. "A pesar de la agresividad de los tumores mediante el bloqueo de manera muy eficaz de esta vía puede ayudar a mejorar las respuestas iniciales de los pacientes con ATC y proporcionar un punto de entrada para mejorar los tratamientos ATC", dice McFadden.

"A pesar de nuestros esfuerzos para maximizar la terapéutica se acerca ATC integración de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, han hecho poco o ningún progreso con estas herramientas estándar terapéutico. Es probable que tenga un enfoque más sofisticado dirigido a mejorar las opciones de tratamiento ATC y ofrecer alguna esperanza de mejorar supervivencia ", dice la doctora Lori Wirth, director médico del Centro de MGH para los cánceres de cabeza y cuello y un destacado experto en nuevos tratamientos para el cáncer avanzado de tiroides. "La mayor promesa de este nuevo modelo de ratón ATC es, tal vez, su utilidad en el estudio de nuevos enfoques terapéuticos para esta enfermedad rara y devastadora. McFadden y datos colegas son de aplicación inmediata al ATC en humanos mutante alojamiento BRAF V600E, y, con suerte, se traducirá directamente en el ensayo clínico de desarrollo pronto ", agregó Wirth.

Independientemente de las respuestas iniciales al tratamiento de combinación-BRAF MEK, sin embargo, los tumores en estos animales regresan después de algunos meses de este régimen. El grupo planea mirar estos tumores resistentes a diseccionar los conductores moleculares de resistencia adquirida a esta combinación de fármacos. También tratan de utilizar este nuevo modelo preclínico para estudiar si los inhibidores de MEK y BRAF trabajan en combinación con la quimioterapia estándar que se utiliza para el tratamiento de ATC humano. "El objetivo es mantenerse un paso por delante de los ensayos clínicos en humanos y ser capaz de informar el diseño de estos estudios en humanos con detalles mecanicistas aprendidas del ratón", dice McFadden.

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